开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1、课题现状及研究进展
癌症是近年来在中国致死率最高的疾病。［1］目前临床应用的疗法包括外科手术，放射疗法，免疫疗法和化学疗法，其中使用最多和最广泛的使用的疗法仍然是化学疗法。但由于癌症致病因素的复杂性，单一化学药物冶疗易产生耐药性，往往不能达到良好的治疗目的，并且限制药物的临床应用。［2］近年来随着癌症分子生物学和病理学的进一步了解和药物作用机制的深入研究，多药联用形成的组合疗法被开发应用并成为目前抗癌冶疗的标准疗法。组合疗法应用一种药物能增强另一种药物对癌细胞的敏感性或者不同的药物针对不同的作用靶标协同发挥抗癌作用，使得药物治疗效果更高并且更不易产生耐药性，从而达到更好的治疗效果。[3]然而，目前组合疗法存在许多问题：1）不同药物可能引起累积毒性作用；2）产生更多副作用；3）具有更复杂的药代动力学和药效学研究；4）病人顺应性差。[4][5]为了规避组合疗法的治疗风险，同时发挥多靶标多通路协同抗癌优势，目前具有这些特性的单一多靶标小分子药物设计开发极具有治疗前景，[4]其中也不乏成功案例如多靶标小分子化合物 sunitinib 和 sorafenib 最近已分别被 FDA 批准单药用于肾癌。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［Poly ( ADP-ribose) polymerase ， PARP］是一类DNA损伤修复酶，主要介导DNA单链损伤修复。PARP能识别并结合到DNA发生损伤部位，并迅速催化NAD 分解成尼克酰胺和ADP-核糖，再催化核受体蛋白与ADP-核糖形成多聚物，启动DNA的损伤修复过程。目前该类酶已被发现有17种亚型，其中PARP-1所占比例最大，且发挥着 90% 以上的功能，在DNA单链损伤修复中起关键作用。[6][7]在细胞中还存在另一种DNA损害形式是DNA双链损伤，此时细胞内DNA修复过程主要由同源重组修复( homologous recombination，HR) 主导完成，而 BRCA1 和 BRCA2 基因在 DNA HR 中发挥着重要功能。BRCA1 或 BRCA2 基因突变的细胞的 HR通路发生障碍，双链不能及时修复，使细胞基因组不稳定。[8][9]在早期抗癌疗法包括放疗和细胞毒型化疗都是通过损伤细胞的DNA来杀死癌细胞，然而癌细胞能够自身激活DNA修复机制抵消治疗损害，降低放疗和化疗效果，促使PARP抑制剂被开发作为这些疗法的增敏剂。[10]后来研究发现PARP抑制剂具有合成致死效应［synthetic lethality (SL)]，PARP抑制剂抑制DNA的单链修复使得更多DNA单链损伤变成双链损伤，在BRCA1 和 BRCA2 基因缺陷的细胞中HR主导的双链修复通路同时障碍让DNA双链不能修复导致其他错误修复增多和额外突变诱导细胞凋亡，而在正常细胞中DNA双链能得到及时修复使得细胞不易死亡。[11］［12]简单的说，就是单独的 PARP 抑制或单独的 BRCA 缺失都不致命，但两者结合在一起就会导致细胞凋亡。目前PRAP抑制剂也成BRCA1 和 BRCA2 基因缺陷癌症的单一化学治疗药物。（图1）[13]然而，对无BRCA1 和 BRCA2 基因缺陷癌症或复发恶性癌症，PARP抑制剂单药治疗效果并不理想，这极大限制了其临床应用。［14][15]
图1.PRAP-1机理和合成致死效应示意图[13]
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K) / protein kinase B(Akt) / the mammalian larget of Rapamycin( mTOR), P13K/Akt/mTOR]信号通路能调节细胞生长、增殖、促进细胞周期进展以及参与血管形成等多种功能，其通路的失调对肿瘤的发生发展起重要作用。当细胞受到各种生长因子等刺激后将激活PI3K导致3，4－磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) 转化为3，4，5－磷酸磷脂酰肌醇（PI3k），PI3K为第二信使激活下游的诸多蛋白包括Akt和mTOR等，进而发挥促进细胞增殖，抗凋亡等作用。[16]越来越多的研究表明PI3K信号通路与DNA双链修复中HR途径相关，PI3K通路下游蛋白下调BRCA基因的表达。[17]PI3K抑制剂能通过下调PI3K通路下游蛋白抑制HR途径增加PARP抑制剂的敏感性，协同发挥抗癌作用。[18][19]目前该组合疗法在无BRCA突变型三阴型乳腺癌，[20]野生型PIk3CA基因卵巢癌，［21］HR途径正常卵巢癌，［22］激素不敏感型前列素癌［23］的项目研究都取得良好的效果，极大的扩展了PARP抑制剂的应用，为PI3k／PARP 双靶点小分子抑制剂提供了非常坚实的基础。目前市场和临床上暂无PI3K/PARP双重抑制剂的单药开发成功，表明PI3K/PARP双重抑制剂的设计开发在癌症治疗领域极具潜力。［24］
参考文献
[1] W. Chen, R. Zheng, P.D. Baade, S. Zhang, H. Zeng, F. Bray, A. Jemal, X.Q. Yu, J. He, Cancer statistics in China, 2015, CA Cancer J. Clin. 66 (2016) 115–132.
[2]B. Xiao, L. Ma, D. Merlin, Nanoparticle-mediated co-delivery of chemotherapeutic agent and siRNA for combination cancer therapy, Expert Opin. Drug Deliv. 14 (2017) 65–73.
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