开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
PARP（poly ADP-ribose polymerase）即多聚ADP核糖聚合酶。在哺乳动物的细胞中，PARP酶存在17种亚型，其中只有3种亚型参与DNA的修复工作，其分别为PARP1,PARP2和PARP3.PARP1蛋白质（PDB code ：4PAX）参与了细胞中85%以上的PARP酶活动，同时参与修复单链和双链DNA;PARP2可能与单链DNA的修复有关,其对于底物的选择性于PARP1存在差异;PARP3常与PARP1结合形成异构二聚体参与DNA的损伤修复过程。PARP是DNA修复过程中重要的损伤DNA感受器并结合到损伤的DNA位点，结合后PARP的活性得到巨大的提升。PARP通过自身的糖基化来催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )分解为烟酰胺和ADP核糖，再以ADP核糖为底物，使受体蛋白以及PARP1 自身发生“PAR化”，形成PARP-ADP核糖支链［poly ( ADP-ribose) polymer，PAD- Pr]。这样一方面可以使得DNA的损伤部分吸引DNA修复蛋白，组蛋白H1和一系列转录因子结合在 DNA 损伤处；一方面可以阻止损伤的DNA与周围DNA互相结合重组；另一方面可以降低PARP1与损伤部位DNA的亲和性，使PARP1从断裂DNA处解离，然后DNA修复蛋白与DNA缺口结合，对损伤部位进行修复。
正常细胞中应当存在BRCA（乳腺癌易感基因）和PARP两种修复损伤DNA的途径。但是，由于部分卵巢癌，乳腺癌患者存在着BRCA基因突变，修复DNA只有PARP一种途径。这使如果这部分患者使用细胞毒性的化疗药物时（如顺铂，能与DNA结合，损伤DNA的结构，从而破坏DNA的功能），同时连用PARP抑制剂可以有效的提高药效，使肿瘤细胞的DNA修复功能彻底失效，从而加速肿瘤细胞的凋亡。
Talazoprib（商品名Talzenna，他拉唑帕尼，以下简称他拉唑帕尼）就是一种有效的PARP抑制剂，化学名称为(8S，9R)－5－氟－8－(4－氟苯基)－2，7，8，9－四氢－9－(1－甲基－1H－1，2，4－三唑－5－基)－3H－吡啶并［4，3，2－DE]酞嗪－3－酮，药品编号BMN-673，结构式见附件图一（由chemdraw绘制）。他拉唑帕尼由美国 BioMarin 制药公司首先研制，2015年8月 Medivation 制药公司从美国 BioMarin 制药公司获得在全球开发的授权。2016 年 8 月 22 日辉瑞制药公司收购 Medivation 制药公司全部股权。并于2018年6月12日向美国食品药品管理局( FDA) 提出对甲苯磺酸他佐帕利的新药上市申请，FDA 评估了对甲苯磺酸他佐帕利与其他化疗药相比，对胚系( 遗传性)BRCA突变(GBRCAM)，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)患者的疗效有突破性进展，授予优先审评资格，于2018 年10月16日批准上市，商品名为Talzenna。
他拉唑帕尼对于PARP的两种亚型PARP1以及PARP2有很强的结合力，其诱导的细胞毒性可能抑制PARP酶活性并增加PARP-DNA复合物的形成，降低癌细胞的增殖和促使其凋亡。在人源表达基因突变或野生型BRCA1/2型异种乳腺癌瘤移植模型中，观察到他拉唑帕尼有抗肿瘤活性。体外实验中，显示选择性抗肿瘤活性。靶向BRCA1-、BRCA2-或磷酸酶和张力同源蛋白( phosphatase and tensin homolog deleted，PTEN) 缺失的潜力比奥拉帕利、瑞卡帕尼（rucaparib），维利帕尼（veliparib）等同类药物活性分别强上数十倍。在体内，对小鼠异种移植BRCA1突变乳腺癌模型有抑制肿瘤增长和降低肿瘤内聚二磷酸腺苷-核糖的浓度的作用。临床前的研究表明他佐帕利与替莫唑胺(temozolomide) 、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride) 活性代谢物 SN38 或铂制剂联用，其抗肿瘤活性有协同或加成作用。
他拉唑帕尼的原研路线为方法1：
1.1中间产物4的制备。
a: 以化合物6－氟－4－硝基异苯并呋喃－1(3H)－酮(2)为起始原料，以水为溶剂，在三乙胺等的作用下与1－甲基－1H－1，2，4－三唑－5－甲醛(3)发生偶联反应得到中间体4。
b: 在－5～0℃ 条件下，化合物1－甲基－1H－1，2，4－三唑(9)与 N，N－二甲基乙胺( 10) 在二甲基四氢呋喃存在的情况下，反应制得化合物1－(二甲基氨基)－2－(1－甲基－1H－1，2，4-三唑－5—基)乙基－1－醇锂(11)，(11)与6－氟－4－硝基异苯并呋喃－1(3H)－酮(2)在碱性条件下发生偶联反应得到中间体4。
1．2 他拉唑帕尼(1)的制备。
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