开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
目前癌症已成为导致过早死亡（30-69岁）的第一或第大二原因。2018年，全球癌症新发1810万病例，且在今后20年将增至2900万-3700万例。寻求有效的癌症治疗方法刻不容缓。2020年美国癌症报告显示，近年来肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等高发癌症的死亡率都有历史突破性的下降[1]，这很大程度上得益于新兴疗法的批准。肿瘤免疫疗法因其卓越的疗效和创新性，在2013年，被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[2]。但目前临床应用的都是大分子或细胞疗法，尚没有相关的小分子药物上市。近年来，吲哚胺2, 3-双加氧酶（indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO）在肿瘤免疫逃逸方面得到广泛重视，使得IDO成为抗肿瘤免疫疗法十分重要的小分子调控靶点。
吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种含有亚铁血红素的单体酶，包括IDO1和IDO2两个亚型。健康状态下，IDO在机体内的表达水平较低，主要聚集在外周和核心组织中表达，如胎盘、肺、小肠、大肠、结肠、脾、肝、肾、胃和脑中。IDO也可以在大量的髓系细胞（如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞）和某些肿瘤细胞株中经干扰素gamma;（IFN-gamma;）诱导产生[3]。IDO在色氨酸的代谢中发挥着重要作用，可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，是色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶[4]。L-色氨酸是人体必需氨基酸，用于合成一些蛋白质和生物活性中间体，其代谢95%是通过犬尿氨酸途径进行的。正常状态下，色氨酸的代谢与机体的炎症反应以及胎儿免受母体免疫排斥有关，但是在肿瘤组织中，色氨酸耗竭及其代谢产物会引起T淋巴细胞等的生长阻滞，因此色氨酸的犬尿氨酸代谢途径是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因。针对该作用机制，其研究策略往往是通过抑制色氨酸限速酶的活性，进一步控制L-犬尿氨酸（L-kynurenine, KYN）的表达水平，从而防止免疫逃逸，最终达到治疗癌症的目的。
随着对免疫疗法深入研究以及免疫检查点药物的成功开发，小分子抑制剂与抗体药物联合治疗的研发策略得到重视。IDO1属于免疫检查点蛋白，分布广泛，在多种肿瘤细胞中表达，其对免疫耐受的重要作用引起广泛关注，针对IDO1开发小分子抑制剂成为研究热点，目前已有多个候选药物进入临床研究。然而在2018年3月，IDO1抑制剂Epacadostat与派姆单抗联合用药的III期临床试验表明两者联合用药除了增加副作用，并不能延长患者生存期，进而导致IDO抑制剂的研发陷入了低迷期[5]。
近年来，蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）技术成为了热门研究，基于此技术的蛋白降解剂被誉为可能成为下一个重磅药物。PROTAC的概念在2001年由加州理工大学的Raymond J. Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M. Crews教授首次提出[6]。PROTAC技术不同于传统的小分子抑制剂，而是通过设计一种双功能分子直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。PROTAC分子由三部分组成，分别是识靶蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶配体和它们间的柔性连接链。这种异质双功能分子在体内分别识别靶蛋白和E3泛素连接酶，并拉拢两者诱导靶蛋白被泛素化标记，后通过泛素-蛋白酶体途径实现靶蛋白的降解（见图1）。
图1 基于小分子的PROTACs示意图[7]
目前，PROTAC技术可靶向降解多种类型蛋白，包括转录因子、骨架蛋白、激酶和调节蛋白等[8]。已有很多学者对PROTAC技术进行研究，包括设计合成针对特定靶蛋白，如雄激素受体（AR）、雌激素受体（ER）、蛋氨酸氨肽酶2（MetAP-2）和Brutonrsquo;s酪氨酸激酶（BTK）等的PROTAC分子，以及探索提高PROTACs活性的途径，并取得一定进展[7]。经美国FDA批准，Arvinas公司开发的口服雄激素受体蛋白降解剂ARV-110和雌激素受体蛋白降解剂ARV-471已于2019年先后启动1期临床试验。但是，PROTAC技术尚未应用于免疫相关蛋白。
许多研究表明，直接降解致癌蛋白比抑制其功能展现出更好的抗癌活性[9]。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC技术具有诸多优势：（1）作用靶点：解决了部分靶点“不可成药性（undruggable）”的问题，且能作用于不同的亚细胞位置，包括细胞质、细胞核和质膜[10]；（2）催化降解：降解靶蛋白后的PROTAC分子能被释放出来参与下一个蛋白的降解过程，这种性质只需在较少的药物剂量下就能达到很好的药理活性；（3）克服耐药性：小分子抑制剂会造成靶蛋白点突变或过表达的情况，而PROTAC分子通过蛋白酶体途径直接将其降解；（4）选择性：研究发现，泛抑制剂设计成PROTAC分子发挥作用时，由于靶蛋白与E3泛素连接酶之间的协同作用，PROTAC分子可选择性降解特定的靶蛋白[11]。
临床试验发现，IDO抑制剂的单药治疗效果有限，现有的药物在体内活性普遍不够强、毒副作用明显，长期使用有可能对肿瘤免疫疗法产生抗性，从其使用受到限制。基于以上问题，我们希望借鉴蛋白水解靶向嵌合体技术进行IDO-PROTACs化合物的设计与合成，期望其在保持IDO活性基础上起到蛋白降解效果，以克服目前IDO小分子抑制剂所存在的不足。
- 研究目的
本研究拟结合计算机辅助药物设计、药物化学、分子生物学等学科的最新研究成果，基于课题组前期对IDO靶点的研究，合理设计并合成PROTAC分子，以期获得低有效浓度、高降解效率的IDO-PROTACs，为新型癌症治疗药物研究提供物质基础和理论依据。
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