开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
柠檬苦素类似物是一类高度氧化的四环三萜类植物次生代谢物质，在研究柑橘产业中的重要问题“苦味”时，人们发现了柠檬苦素类天然产物，柠檬苦素的苦味阈值很低，比柚皮苷约苦20倍[1]。其主要存在于芸香科和楝科植物的组织中，在叶柄花科和苦木科中亦有少量分布，迄今为止已经分离出大约300多种类柠檬苦素化合物[2]。1841年，人们首次发现柠檬苦素是柑橘中的主要苦味成分[3]。但是直到了20世纪60年代, Arigoni等人和Barton等人用化学方法和X-Ray的方法才对柠檬苦素的结构进行了研究和确认, 阐明了柠檬苦素的分子式为C26H30O8 [4]。
到目前为止，科学研究者们已经从柑橘属植物中分离出了38种类柠檬苦素苷元和20 种类柠檬苦素糖苷。从柑橘中分离得到的柠檬苦素类似物主要有柠檬苦素（limonin，1）、诺米林（nomilin，2）、黄柏酮（obacunone，3）、宜昌根辛等（ichangensin，4）[5]，它们的结构如下：
柠檬苦素类似物的口服生物利用度低，水溶性较差。罗喜荣[6]等利用摇瓶法测定了柠檬苦素在不同溶剂中的平衡溶解度，并且利用HPLC法测定了其表观油水分配系数。研究结果显示，在37℃实验温度条件下，柠檬苦素在水中的平衡溶解度为6.85mu;g﹒ml-1，表观分配系数为65.55（lg P=1.82）；而在DCM和乙腈等有机溶剂中溶解度较大。实验结果表明，柠檬苦素在水中溶解度较差而在有机溶剂中溶解度较好，这是造成柠檬苦素生物利用度较低的原因之一。同时，柠檬苦素的lg P结果显示其膜渗透性好，属于生物药剂学分类系统的II类药物。柠檬苦素除了疏水性强之外，其结构中还含有8个氢键受体，具有药物溶解度低、溶出速度慢等特点，这也是影响柠檬苦素生物利用度的主要原因。
柠檬苦素类似物的结构种类繁多，具有的生物活性也有很多种，有正因为如此，其生物活性的研究越来越受到科研工作者的重视。在1989年，Lan等人首先发现了柠檬苦素类似物具有激活谷胱甘肽 S－转移酶（GST）活性的功能，科研工作者们对于柠檬苦素类似物以及其配糖体的活性研究也越来越广泛且深入。近些年来的研究重心都在柠檬苦素类似物 、的抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗氧化、抗病毒、昆虫拒食等多种生物活性上。除此之外，柠檬苦素类似物还具有保肝、调节代谢、调节血糖等其他作用。
研究的主要内容仍是天然存在的化合物的药理活性及作用机制，而对其全合成[7]及结构改造的研究近几年才逐渐开始，结构改造主要是针对其抗肿瘤活性和昆虫拒食活性，还有少量针对其镇痛抗炎活性。虽然对柠檬苦素的研究甚多，但由于其自身的缺点及其它一些因素鲜有进入临床研究的，近年来，只有浙江一企业以中药第1类新药申请了柠檬苦素胶囊的I期人体耐受性临床试验。对于柠檬苦素的研究存在的问题主要是其本身药理作用不够强，水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，作用机制不明确等，所以后续的研究应致力于提高其药理活性，探讨其吸收机制并改善其吸收和生物利用度，阐明其不同药理活性的作用机制等方面，为柠檬苦素的研究寻找更多的科学依据，进而寻找到可以应用于临床的柠檬苦素类化合物。
2. 研究目的
天然产物的结构修饰及活性研究是一直是新药研发的热点之一，柠檬苦素在整个自然界储量丰富，目前为止鲜有进入临床研究的柠檬苦素类药物。但是现有的柠檬苦素及其类似物水溶性极差，生物利用度低，严重阻碍了其在临床的应用。因此计划开展新的衍生物的设计与合成，希望获得水溶性高活性强、毒副作用低、口服吸收好、具有自主知识产权的柠檬苦素衍生物。
3. 研究内容
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