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毕业论文课题相关文献综述
文 献 综 述
一、课题的研究意义和研究背景
糖尿病目前是一种严重威胁人类健康的疾病，其特点是胰岛素分泌或作用失调及β-细胞功能障碍，致使脂肪、碳水化合物以及蛋白质代谢紊乱，造成慢性血糖过高，最终导致各种微血管、大血管以及各种脏器并发症出现。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病[1]，预计到2030年这一数字将升至4.38亿[2]。尽管糖尿病患者数量如此之多，但较低的诊断率，疾病的慢性病程，对联合治疗的需要，缺少有效的治疗糖尿病的口服药物，与注射治疗相关联的较差的患者依从性，开发具有新的作用机制、能持续控制血糖水平，且能阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物具有广泛的需求[3]。
目前，2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生[4]。目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物及近来上市的噻唑烷二酮类药物[5]、α葡糖苷酶抑制剂等，这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血红蛋白（HbAlc）水平，难以维持长期疗效，会有如葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加[6]、乳酸中毒[7]和水肿[8]等不同程度的不良反应[9]。二肽基肽酶IV（DPP-4）能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等多种激素。而DPP-4抑制剂不仅能保护GLP-1不被DPP-IV灭活，还能直接刺激β细胞再生，改善糖耐量的减退及增加胰岛素敏感性，是治疗2型糖尿病的新型药物[10]。
二、二肽基肽酶-IV（DPP-4）简介
二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是与2 型糖尿病相关的靶标[11,12]，它是一类丝氨酸蛋白酶。DPP-IV在体内分布广泛，不仅存在于血浆，还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞，血管的内皮细胞等组织器官中，其中肾脏最多。它在体内可使促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 （glucagons-like peptide-1, GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose dependent insulintropic polypeptide, GIP）失活，引起糖尿病[13]。
DPP-IV从立体结构划分主要应包括3个部分，即两个口袋区S1和S2及一个连接区P1组成。从小分子DPP-IV抑制剂与靶标受体的结合作用方式[14]来看，受体结合的主要活性位点分别是：①P1区的Glu205和Glu206；②S1区的Ser630，Tyr662和Asn710；③S2区的Tyr547，Phe357和Arg358。S1区应为空间体积较小且具有极性亲电取代的基团，P1区应包含至少有1个氢原子的氨基，S2区应引入体积大的基团将有利于化合物活性的提高。DPP-IV抑制剂从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。按DPP-IV抑制剂的结构特点[15-18]，按两大类即拟肽类DPP-IV抑制剂( 如：α-氨基酸类和β-氨基酸类) 和非肽类DPP-IV 抑制剂( 如：黄嘌呤类、氨甲基嘧啶类和其他)。
二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂通过竞争性结合DPP-IV的活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解[19]，延长其刺激胰岛素分泌的持续时间，抑制胰高血糖素的释放，起到控制血糖的作用，达到治疗糖尿病的疗效。
三、前人的研究工作
Duffy等[20]为解决β-氨基乙酰吡咯烷类口服生物利用度较低的缺陷，将联苯化合物的芳香环转变为饱和氨基环己烷类化合物，合成的化合物的IC50约为40 nmol/L ，在犬体内CLp约为4.4 mL/minkg ，口服生物利用度为85%。Edmondson等[21]通过在氨基邻位引入极性基团也显著提高了口服生物利用度，其研制的化合物的IC50为12nmol/L，在犬的药动学实验中，CLp约为1.5mL/minkg，t1 /2为6.1 h，口服生物利用度为90%；Dooseop等[22]对β-氨基乙酰哌嗪并三唑类化合物的构效关系进行了系统研究：在保留哌嗪并三唑类结构，对苯环上的取代基进行了考察，当2，4，5位为氟取代物抑制作用效果最强，该结构优于氯代物；此外在中哌嗪并三唑环上3位取代基的研究结果显示，采用苯基、杂环芳香基、烷基、环丙基等基团替代三氟甲基均具有显著抑制DPP-IV活性的作用；Kowalchick等[23]采用电子等排的原理分别对哌嗪并三唑环上母环结构、取代基等进行了研究：2位采用苯基或环丙基替代三氟甲基时均具有高选择性、显著抑制DPP-IV活性的作用，但作用略弱于三氟甲基；当4位采用取代苄基、烷基、环丙甲基、杂环甲基等基团取代时，抑制DPP-IV活性显著增强，IC50约为2～25 nmolL-1 ，作用强度大约是磷酸西他列汀的5～10倍；Kondo等[24]在保留2-氰基-吡咯烷的结构基础上，运用拼合的方法合成了一系列脯酰胺吡咯烷类化合物，脯酰胺4位的取代基分别为烷基、芳香基、环烷基等基团取代，均具有显著抑制DPP-IV 活性作用，IC50约为2～10 nmol/L；4位的取代基分别为单烷胺甲酰基、双烷胺甲酰基、环烷胺甲酰基等基团取代，也具有显著抑制DPP-IV活性作用，IC50约为2～10nmol/L左右。
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