文 献 综 述

1.D-苯甘氨酸的概况

1.1 D-苯甘氨酸的简介

苯甘氨酸（phenylglycine、α-aminobenzeneacetic acid或2-amino-2-phenylacetic）又名苯基甘氨酸、α-氨基苯乙酸或-氨基-2-苯基乙酸，苯甘氨酸分子式为：C8H9NO2，分子量为151.2，白色或类白色结晶性粉末，不溶于一般的有机溶剂。

苯甘氨酸是氨基酸的一种，它是羧酸分子中α－碳原子上一个氢被氨基取代而成的化合物，故又称为α－苯甘氨酸。苯甘氨酸属光学活性物质，有旋光性，不溶于水、乙醇、乙醚及一般的有机溶剂，256℃升华。

苯甘氨酸的化学性质与其分子的特殊功能基团有关。由于其分子中同时含有羧基和氨基，苯甘氨酸具有羧酸羧基的性质（如成盐、成酯、成酰胺、脱羧、酰氯化等），苯甘氨酸具有氨基的一切性质（如与盐酸反应、脱氨、酰基化、烷基化、与HNO2作用等）。所以苯甘氨酸既可与强酸反应生成盐，又可与强碱反应生成盐

图1.1 2-氨基-2-苯基乙酸

2-氨基-2-苯基乙酸（英语：a2-Amino-2-phenylacetic acid）白色结晶性粉末，不溶于水、乙醇、乙醚及一般的有机溶剂。

1.2 D-苯甘氨酸的应用^[3][5]

D-苯甘氨酸是生产医药产品6-内酰胺类抗生素的重要中间体, 常用于氨苄青霉素、头孢力新、头孢克洛、头孢氯氨苄、氧哌嗪青霉素以及头孢拉定等的制备,同时它还是合成多肽激素、多种农药的重要中间体，广泛应用于药物学领域。由于它用途广泛, 合成后的医药产品即可注射又可口服, 所以在医药、农药及精细化工市场前景广阔。

1.3国内D-苯甘氨酸现状^[1]

DPG国内厂家约有l0家，总能力约为2000t／a，主要厂家为横店有机化工有限公司(400t／a)、上海实业化工有限公司(400t／a)、景德镇药用化工厂（150t／a)等，采用乙醛酸法的只有河北新河县化工厂等少数企业，且生产尚不完善。

DPG目前主要用于台成B一内酰胺类抗生素、多肽激素及农药。苯甘氨酸与对羟基苯甘氨酸均为高附加值的精细化工产品，市场前景非常好，必须注重开发。开发时必须重视关键原料乙醛酸供应问题，特别是乙醛酸的质量，否则严重影响下游产品的收率和纯度。中国加入WTO总体上有利于苯甘氨酸与对羟基苯甘氨酸及下游产品的出口，因此，继续研究苯甘氨酸与对羟基苯甘氨酸的合成过程，提高苯甘氨酸与对羟基苯甘氨酸的生产技术水平，抓好乙醛酸原料的建设，是苯甘氨酸类产品的发展方向。

2. D-苯甘氨酸的制备^[8]

苯甘氨酸是头孢氨苄及氨苄青霉素生产的主要中间体．现应用的DPG的制备方法有：A．化学拆分法：氰化钠法、氯仿法、乙醛酸法或氢氧化钠法合成DLPG，再用d(或1)一樟脑磺酸或L一(十-酒石酸为拆分剂在无机强酸中进行分步拆分；B．化学酶法：DL一苯海因在酶反应条件下生物转化为N一氨基甲酉先_D-PG，后者与亚硝酸钠反应生成DPG；C．酶发酵法：由DL-5-苯乙内酰脲在酶作用下发酵生产D-PG。化学拆分法为交替重复拆分，操作步骤多、生产周期长。后两种酶法虽然具有拆分效率高、产品纯度好的优点，但在设备及工艺操作上要求较高，仅适应于实验室制备。

2.1化学拆分法

2.1.1氰化钠法^[13]

苯甲醛和碱金属氰化物为原料，经BuchererBergs反应制得苯海因，再经碱性水解而制得。

2.1.2氯仿法

的制备方法采用苯甲醛与氯仿在商浓度氨存在下一步合成DL-苯甘氨酸，再经抗拆分可得 苯甘氨。

2.1.3不对称转化法

实验中DLPG与d一樟脑一10一磺酸(dCS) 反应形成非对映体盐DPGdCS和LPGdCS；由于两者溶解度不同，D-PGdCS优先结晶析出从而形成固液二相体系。液相中溶解度大的L一对映体发生消旋化，进而又生成非对映体盐；D-PGdCS盐继续结晶析出，又导致L一对映体进一步向D一对映体转变。如此不断转化，理论上可使两种盐最终全部转化为DPGdCS。其过程如图2所示。

2.1.4海因法

海因法具有反应选择性好，操作简单、对环境污染小等优点，该路线中的苯甲醛与海因均有大量生产厂家，厂家都在积极寻找这些化合物的其它用途。在合成路线中，所选用设备也均为常见设备。综合考虑原料的来源与价格、反应收率高低以及对环境影响程度等诸多因素，决定改进海因法来制备。DL．Phe。工艺路线如下：

3.化学酶法

化学酶法具有制备工艺简单，产品收率高，光学活性单一，能源消耗少，三废污染小等许多优点，在1993年国际生物专题讨论会上提出化学酶法制备D一苯甘氨酸是目前大规模工业化生产最经济的方法 ]。现国际上也多采用此方法制备D一苯甘氨酸，其流程如图1。

培养荧光假单胞菌，取湿菌用磷酸盐缓冲液之称菌悬液，加入DL-苯海因振荡反应。用乙醇提取，于硅胶柱上分离，收集洗脱液，真空浓缩，过滤得N-氨基甲酰-D-苯甘氨酸无色晶体。

将N-氨基甲酰-D-苯甘氨酸溶于硫酸，于冰浴中搅拌，缓慢滴加等量NaNO于上述混合液中继续反应。反应完毕，加NaOH调pH，有白色沉淀生成，过滤，重结晶得D-苯甘氨酸。

4.一菌两酶法

一菌双酶法制备D-HPG是指利用一株菌经培养同时生产D-海因酶(D-hydantoinase)与D-N-氨甲酰基氨基酸水解酶(D-carbamolyase)。由两种酶同时作用将DL-苯海因(DL-HPH)转化为中间产物D-N-氨甲酰基对羟基苯甘氨酸(D-N-CHPG)后进一步转化生成D-HPG．D-HPG 的制备只需一次发酵、一次转化。与传统的一酶一酸法相比反应温和、污染小、能耗低、流程短．Olivieri等利用野生菌株，Park等利用基因工程菌均成功地采用一菌双酶法进行了D-HPG 的制备．一菌双酶法制备D-HPG是含有液固两相的复杂反应体系，酶反应的同时伴随着DL-HPH 的溶解以及L-HPH 的消旋进程，反应液的pH值由于中间产物与产物的生成会发生很大波动

3. D-苯甘氨酸的手性含量检测

3.1 仪器与试剂

美国惠浦HP1100高效液相色谱仪，HP色谱工作站，UV检测器，高氯酸(AR)，流动相过滤器，脱气处理，试样溶液用0．451xm液膜过滤备用。DL苯甘氨酸对照品，纯净水。

3.2 色谱分析条件

CrownpakCR( )，5 m 150~4．0mm色谱柱；流动相： 高氯酸水溶液，pH2．0； 流速为0．6ml／min。UV200nm进样量2O l，峰面积定量。

3.3 标准溶液制备

准确称取10mg DL苯甘氨酸标准品(日本进口，99．99％)于10ml容量瓶中，用流动相溶解，并稀至刻度，备用。

3.4 样品溶液制备

准确称取样品10mg左右于10ml容量瓶中，用流动相溶解，并稀至刻度，备用。

4.D-苯甘氨酸的前景

D-苯丙氨酸(D-Phenylalanine，D-Phe)是抗肿瘤药物(百士欣)Ⅱ型糖尿病治疗药物(那格歹Ⅱ奈) 等药物重要合成中间体。目前国内的D-Phe主要来自国外生产厂家。L-苯丙氨酸(L-Phenyl-alanine，L-Phe)也是合成氨基酸类抗癌药的中间体，市场需求量呈迅猛增长之势，预计国际市场年需求量在1O万t／a左右。目前国内L-Phe和D-Phe生产规模都偏小，远未能满足市场日益增长的需求，每年仍需依靠国外进口来弥补供需缺

口，耗用大量外汇。

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