SNU-16胃癌原位模型建立和药物A药效验证文献综述

 2021-09-27 00:00:57

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文 献 综 述

胃癌在我国各种恶性肿瘤中居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2：1。胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。长期食用薰烤、盐腌食品的人群中胃远端癌发病率高，与食品中亚硝酸盐、真菌毒素、多环芳烃化合物等致癌物或前致癌物含量高有关；吸烟者的胃癌发病危险较不吸烟者高50%。我国胃癌高发区成人Hp感染率在60%以上。幽门螺杆菌能促使硝酸盐转化成亚硝酸盐及亚硝胺而致癌；Hp感染引起胃黏膜慢性炎症加上环境致病因素加速黏膜上皮细胞的过度增殖，导致畸变致癌；幽门螺杆菌的毒性产物CagA、VacA可能具有促癌作用，胃癌病人中抗CagA抗体检出率较一般人群明显为高。流行病学研究表明[1]，胃癌患者的５年存活率仍为５％～１０％，近年来国内和国际上虽然推出一些新的治疗手段和措施，但并未明显改善胃癌患者的生存率和生存质量。在日本，采用了损伤较大的治疗手段，例如淋巴结清扫根治术及辅助方案，但患者存活时间没有明显提高。

实验动物模型是人类肿瘤在动物身上的复制[2]，利用动物模型可以缩短研究时间，观察肿瘤发生、发展的全过程，并可在人为控制条件下进行各种实验研究，对肿瘤的发生发展机制、预防及治疗的研究有着重要意义。目前动物肿瘤模型可分为三大类[3-6]

1)自发瘤模型实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的肿瘤。自发性肿瘤动物模型最大的优点是，完全在自然条件下发生的疾病，排除了人为因素，肿瘤的发生、发展与人类肿瘤相似，反映了动物的肿瘤易感性和环境致癌物质、促癌物质的积聚程度。但以自发瘤模型作为动物模型使用的仅为少数，且存在周期长，饲养动物量大，耗资大的缺点。但动物自发瘤模型是转移瘤模型的来源之一[7]

2)诱导模型用致癌物在动物一定部位或一定器官诱发出的肿瘤，在诱导模型的建立中，动物和致癌物的选择极为重要，且可以通过控制致癌物的计量来控制诱癌时间和程度。如某种肿瘤仅能在某种动物身上诱发，与动物种系和不同器官的敏感性有关，因此动物种系间差别很大。如用芳香烃类致癌物诱发皮肤癌，以小鼠最佳，而大鼠很难诱发出皮肤癌，亚硝胺类致癌物在大鼠体内可诱发食管癌，而在小鼠体内仅能诱发出前胃癌[8]

3)移植模型这是目前应用最多的肿瘤模型，用肿瘤组织或细胞(源于动物或人)移植到动物体内所形成的肿瘤动物模型。根据受体动物不同移植性肿瘤模型可分为正常动物移植性肿瘤模型和免疫缺陷动物移植性肿瘤模型，包括细胞和组织块移植，按来源又可分为同种移植和异种移植。人类肿瘤移植瘤的来源有肿瘤活检组织，手术切除标本、取自肿瘤患者的胸腹水内的肿瘤细胞和人类肿瘤细胞系。建立移植瘤的基本条件是:肿瘤标本的取材应在无菌条件下取新鲜、无坏死、无包膜的瘤组织，手术标本的取材应在1 2 h内完成，移植瘤受体动物(包括免疫缺陷动物)要求在4周龄左右，移植的最常用部位是背侧皮下。

移植性肿瘤动物模型是指将动物或人体肿瘤移植到同种或异种动物体内连续传代而形成的肿瘤。诱发性肿瘤动物模型2由于诱发因素和条件可人为控制，诱发率远高于自然发病率，故在肿瘤实验研究中较自发性肿瘤动物模型更为常用。用于诱发肿瘤的动物以小鼠、大鼠、豚鼠等应用最广，因种系不同对相同致癌因素的反应性也有差异。该实验法是抗肿瘤药物筛选最常用的体内方法，具有重要作用。目前临床上常用的抗肿瘤药大多是首先经该实验法而被发现的。一般给予试验药7~10d, 在第8~11d可解剖动物获得结果。通过一些指标的观察, 可以判断试验药是否有具有抑制肿瘤生长的作用。这是任何体外试验所不能替代的, 其结果可为抗癌药物疗效提供重要依据。它比前述的自发性和诱发性动物肿瘤更易实施。现有移植性肿瘤接种成功率可达100%, 可在同一时间内获得大量(数十至百余只动物)、生长相当均匀的肿瘤。异种移植性肿瘤是移植性肿瘤的一种，近年很重视人体肿瘤的动物体内移植模型。因为这种模型使用人的肿瘤细胞，在组织形态和遗传特征等方面，均与人类肿瘤相同，故用这种模型可以比较直接研究人类肿瘤的生物学特性及抗肿瘤药物由于异种移植的移植排斥反应常可导致移植失败，故选择适合的受体动物是移植成功的关键。常用的宿主动物主要有裸小鼠和C57BL/6小鼠，也可用免疫抑制剂或放射线等降低动物的免疫功能后，再进行移植。

人源性移植瘤模型其优点是接种一定量瘤细胞或无细胞滤液（病毒性肿瘤）后，可以使一群动物带有同样的肿瘤，生长速率较一致，个体差异较小，接种存活率近100%。地宿主的影响也类似，易于客观判断疗效，且可在同种或同品系动物中连续移植，长期保留供试验之用，试验周期一般均较短，因此当前抗癌药筛选中绝大多数用移植瘤试验。

索拉菲尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.

与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25~48小时，血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。

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