他克莫司合成模块中AT8的异源表达及其功能研究文献综述

 2021-09-27 00:06:36

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文献综述

1.免疫抑制剂他克莫司

1.1他克莫司简介

他克莫司（Tacrolimus,FK506）是一种二十三元大环内酯类化合物，由日本藤泽制药公司于1981年首次从筑波链霉菌StreptomycestsukybaensisNo.9993的代谢产物中提取获得。他克莫司能与受体蛋白FKBP12形成复合物，通过特异地与钙调磷酸酶紧密结合，有效遏制其酞辅氨酰顺反异构酶活性，从而抑制T淋巴细胞特异性转录因子的活化及白细胞介素-2等细胞因子的合成，达到免疫抑制的药效，他克莫司具有免疫抑制药效强、用药剂量低、急性排异反应发生率低等有点，在器官移植和自身免疫系统疾病方面疗效显著。他克莫司在临床上常用肝脏、肾脏、胰腺等实体器官移植手术后的免疫抑制剂，也可用于类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、特异性皮炎等自身免疫型疾病的治疗[1]。

他克莫司与子囊霉素（Ascomycin,FK520）、雷帕霉素（Rapamycin）在化学结构上具有很多共同点，属于天然的结构类似物如图1-1所示：三者的聚酮骨架环都包含相同的吡啶单元，都有一个侧链包含4-羟基-3-甲氧基环己基结构；而他克莫司与子囊霉素的相似度更高，在相同位置都包含两个甲氧基侧链，两者唯一差别是他克莫司含有一罕见的烯丙基侧链，子囊霉素在相应的位置是乙基官能团[2]。

图1-1他克莫司、子囊霉素、雷帕霉素的化学结构式

2.他克莫司骨架结构形成机制

2.1他克莫司骨架结构的形成机制

他克莫司与子囊霉素、雷帕霉素的生物合成基因簇都能编码典型的I型聚酮合酶（PKS）-非核糖体肽合成酶（NRPS）杂合系统，负责催化骨架内酯环结构的形成，以他克莫司为例，其骨架结构是由3个I型PKS（FkbA,FkbB,FkbC）和一个NRPS(FkbP)催化形成的一个含有酰胺键的二十三元大环内酯(如图2-2)。

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