髓样分化蛋白-2及其作用的研究进展
摘要：MD-2是近年来发现的一种由160个氨基酸组成的分泌型糖蛋白,在结构上可能具有2个相对独立的功能结构域,它能直接与LPS结合,并通过与TLR4胞外区结合而定位于细胞表面,促进TLR4与LPS的结合。MD-2能促进TLR2和TLR4的表达,并调控TLR4在细胞内的分布,即MD2对TLR2和TLR4信号转导功能具有间接调控作用,反之TLR2和TLR4也能促进 MD-2 的表达。MD-2作为天然免疫识别过程的重要调控分子,有可能成为炎症性疾病治疗的“新靶点”。
关键词：髓样分化蛋白-2；LPS；介导
引言：革兰阴性(G-)菌脂多糖是引起全身炎症反应综合征、脓毒症以及多器官功能障碍综合征的重要启动因子,脂多糖结合蛋白、CD14以及Toll样受体4对机体炎性细胞识别 LPS 起关键作用,它对G-菌的识别是通过识别LPS这一病原体相关分子模式而实现的,通过TLR4的跨膜结构将LPS信号转导入细胞内,激活核转录因子-kappa;B、活化蛋白-1，引起炎症因子的大量释放。髓样分化蛋白-2（myeloid differentiation 2 protein，MD-2）是结合在TLR4胞外区的一种髓样分化蛋白,其cDNA编码一个160个氨基酸的糖蛋白，分子量约为25c30kda。前16个疏水氨基酸对应于信号肽，将 MD-2 引导至分泌途径，因此MD-2可作为可溶性蛋白直接分泌至细胞外膜。它直接与LPS结合,而将LPS信号转至TLR4,可增强细胞经TLR4对LPS的反应,实现LPS信号的胞内转导。可以说,MD-2的发现是脂多糖信号转导研究领域的重大突破 。
1.MD-2的结构与功能
MD-2是与MD1高度同源的一段人cDNA，采用杯形折叠，有两个反平行片，分别含有3股和6股。在杯状折叠中，两个片层在蛋白质的一侧分离，疏水的内核为配体结合打开。在免疫球蛋白折叠中连接两个片层的保守二硫键从杯中缺失，因此两个片层可以分离，进一步允许形成一个大的内袋。口袋的宽大内表面完全衬有疏水残基，口袋的开口处含有带正电荷的残基，有利于LPS的结合。连接Cys25和Cys51的二硫键，加上Tyr34、Tyr36和bC链骨架原子之间的氢键，封闭了口袋底部，稳定了杯状结构。其余两个二硫键支撑连接链的环结构。MD-2在与细胞表面TLR4的物理结合中发挥重要作用，并赋予对LPS的反应性，因此参与炎症信号穿过质膜的传递。LPS与MD-2的疏水口袋结合形成LPS-MD-2复合物桥接两个TLR4分子，诱导二聚体化LPS-MD2-TLR4，是TLR4/MD-2复合物生物学功能的结构基础[1]。
2.MD-2介导的信号通路
大量的研究表明[2]，LPS能MD-直接作用。Hyakushima等运用免疫共沉淀技术提示TLR4/MD-2复合物中的MD-2结合LPS，而非TLR4。TLR4胞外段不能直接和LBP结合也得到其他实验的证实。TLR4/MD2与LPS作用后，会发生配体依赖的TLR4二聚反应，然后引发下游炎症信号通路的激活。这种配体依赖的TLR4二聚化和细胞表面LPS-TLR4/MD2复合物形成几乎同步；如果缺乏MD-2，TLR4二聚化现象就不能发生，说明MD-2在整个LPS-TLR4/MD2信号过程中起着重要的作用。TLR4/MD2介导的LPS炎症信号通路如下图所示。TLR4被激活后，触发MyD88依赖的转录途径和TRIF依赖的干扰素-beta;（IFN-beta;）转录途径。其中，前者激活MAPK信号通路和诱导转录因子AP-1的核转移，同时直接激活IKK-beta;/NF-kappa;B转录途径，共同开启下游的炎症因子、粘附分子和趋化因子等基因的转录和表达，造成大量的炎症介质释放，进而损伤多个脏器，导致内毒素休克和死亡。
Nam Doo Kim[3]等发现Eritoran作为一种MD-2-定向LPS拮抗剂，在动物研究中可抑制革兰氏阴性LPS诱导的炎症性疾病，如感染性休克、气道超敏反应和角膜角膜炎，以及改善无菌性感染相关器官损伤，如心肌或肾缺血Creperfusion、心肌肥大和脑损伤。
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