天然产物银杏内酯B抗胶质瘤药效与分子机理探究
摘要： 癌症一直是人们重点关注的疾病之一，而胶质瘤是最常见的起源于神经胶质细胞的原发性的颅内肿瘤，其主要治疗方式为手术切除肿瘤并结合放化疗，但治疗效果并不理想，较容易复发。而近年来国内外许多学者专家结合中药，对癌症的治疗有了更深入的研究，并取得了一定的成果。本文意在对这些成果进行系统分析并选择部分药物，其中包括银杏内酯B进行对胶质母细胞瘤的治疗效果与作用机理的研究，以期扩展胶质母细胞瘤的治疗手段，为该领域的进一步研究提供参考。
关键词：癌症；胶质母细胞瘤；天然产物；银杏内酯B
一 研究背景
据中国国家中央癌症登记处（The National Central Cancer Registry of China, NCCR）统计，在我国 2000 年至 2011 年十年间，脑和中枢神经系统 （Central Nervous System, CNS）肿瘤发病数目呈逐年上升趋势。基于 2009 年至 2011 年癌症平均发病率，估计 2015 年脑和中枢神经系统原发性肿瘤新增病例为 10.16 万人，死亡病例 6.1 万人。[1]脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的颅内原发恶性肿瘤，包括星形胶质瘤，少突胶质细胞瘤，室管膜瘤和混合性胶质瘤4种类型，而在星形脚趾细胞瘤中级别最高的是胶质母细胞瘤，是最常见的成人颅内恶性肿瘤，世界卫生组织分级达到IV级,[2]其治疗效果尚不乐观,特别是高级别胶质瘤,文献报道高级别胶质瘤——胶质母细胞瘤的5年生存率仅9.8%。目前,胶质瘤的治疗仍以手术切除为主,辅以放射治疗及化学治疗。[3]并且脑胶质瘤位于脑实质内, 且呈弥漫浸润性生长, 缺乏肉眼可分辨的组织学边界, 仅依靠经验和视觉观察 (肉眼全切除) 判断切除程度往往不准确, 一般不超过肿瘤的影像学边界。所以, 尽管显微手术技术在不断进步, 但术后早期MRI复查证实仅60%左右的脑胶质瘤可以达到影像学全切除。[4,5]且术后残留的胶质瘤细胞会继续生长并发展出耐药性。这导致了大部分患者在手术后的恢复效果较差。
目前，替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）是治疗脑胶质瘤的一线药物,作为一种小分子，具有脂溶性的烷化剂, 单药治疗脑胶质瘤显示了一定得作用.动物实验研究显示, 替莫唑胺具有较好的透过血脑屏障的特性,其中枢浓度大约能到达血浆浓度的1/3~2/5，[6,7]与传统的烷化剂类相比, 替莫唑胺口服可迅速吸收, 进入体内不经肝脏代谢广泛分布于全身, 通透性良好，且可在脑肿瘤组织中优先聚集, 在生理PH值的条件下, 能自发快速的转换为活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺(Methyl triazene imidazole amide, MTIC) , 之后水解为甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺 (AIC) , 可作用于各个分裂时期的肿瘤细胞, 将肿瘤细胞DNA进行烷基化修饰, 从而产生细胞毒作用。[8]另外, TMZ还可以诱导肿瘤细胞周期停滞于G2~M期, 使细胞周期同步化，使放疗效果更加明显。[9]但研究发现产期使用病人极易产生耐药性，许多学者都在研究其耐药机制，并努力降低病人对其的耐药性，但效果并不理想。因此我们希望从某些天然产物中寻找对胶质瘤有治疗作用或降低替莫唑胺耐药性的药物。目前，天然产物分子在其他癌症领域较为热门，但在胶质瘤领域并未有较明确的研究。
二 基本思路
天然药物包括植物、动物和海洋生物，其中药用植物占据了大约50%。由于生物代谢的多样性和生态环境的复杂性, 导致每一种生物所含的化学成分都非常复杂, 现有的研究表明其化学成分一般都在数十种至上百种。而国内一直有将这些天然产物作为中药治疗包括肿瘤在内的许多疾病，并且已有研究表明，某些中医药的衍生物对癌症治疗行之有效并且被西药广泛采用。如长春新碱，人参皂苷，紫杉醇等。[10]紫杉醇是从短叶红豆杉中分离出的一种四环二萜化化合物，它能有效治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其他癌症，被称为癌症治疗的重大进展之一。刘伦，刘福和等人对紫杉醇的药理作用及临床研究进行了更深的探究，更证明了紫杉醇的抗癌潜力。[11,12,13]而在故事中常见的毒药砒霜，其有效成分三氧化二砷更是成了白血病患者的福音。[14,15]而在肿瘤治疗的研究中，也发现了许多抗胶质瘤的药物，大多发现于胶质瘤治疗的辅助药物，并以亲脂的小分子为主，多具有良好的血脑透过性，[16]能作用于多个信号通路抑制肿瘤生长[17]。银杏含多种活性成分,具有抗氧化、抗凋亡、改善脑血流、神经保护、抑制血小板活性等多种药理作用,用于心脑血管疾病、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、癌症、哮喘、非酒精性脂肪肝、糖尿病并发症等疾病的治疗。李佳思整理出了关于银杏提取物的一系列药理作用表明银杏叶提取物同样具有极佳的抗癌潜力，尤其因其良好的血脑透过性，使其可能对胶质瘤的治疗有一定治疗效果。[18]而在陈金良和李晓冬的实验中也表明其对胶质瘤有一定的迁移抑制作用。[19,20]
本项目从上千种可能与胶质瘤治疗相关的中药活性成分中通过新型高内涵筛选技术，筛选得到了一批能够有效抑制胶质瘤的迁移，增殖等的天然产物小分子，银杏内酯B为其中一种药物。
银杏内酯作为银杏叶提取物的主要活性成分，[21]是迄今最强效的血小板活化因子拮抗剂，且毒性较低，对神经元具保护作用，因此在心脑血管疾病领域得到广泛应用。[22]。银杏内酯分子具有独特的十二碳“笼”骨架结构, 根据化学结构不同,银杏内酯家族被分为银杏内酯 A(ginkgolide A；GA)、银 杏内酯 B(ginkgolide B；GB)、银杏内酯 C(ginkgolide C；GC)、银杏内脂 M(ginkgolide M；GM)、银杏内脂 J(ginkgolide J；GJ)，主要差别在于含有的 羟基数目和羟基连接的位置不同。而银杏内酯B（图1）作为叶提取物中最强的活性成分，结构稳定.水溶性较差，需要加入有机溶剂如乙醇进行助溶[23，24]也被用于抗肿瘤领域，但虽有相关研究表明银杏叶对结肠癌，膀胱癌，胰腺癌等有一定作用，[25]但其具体的作用机制尚未明确。因此，本项目将系统探讨银杏内酯B对人神经胶质瘤的作用及作用机制。
图1 银杏内酯B的分子结构
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