PHB2对体外Abeta;蛋白的清除作用
摘要：阿尔茨海默病( Alzheimers disease，AD)是一种神经退行性疾病，其主要病理特征为淀粉样（Abeta;）斑块和神经原纤维缠结[1]。研究发现在AD样本和模型中，线粒体自噬存在缺陷，但通过抑制Abeta;斑块和tau蛋白的磷酸化，线粒体自噬又得到恢复，并且减轻了AD病情。在自噬中，抗增殖蛋白2(PHB2)是新发现的线粒体内膜上的一种自噬受体，但PHB2对于Abeta;的调节情况现在并不清楚。此综述将从三方面进行阐述：AD和Abeta;的重要性、线粒体自噬和PHB2的重要性、AD与线粒体自噬以及Abeta;与PHB2的关系。
关键词：阿尔茨海默病; Abeta;蛋白; 抗增殖蛋白2; 线粒体自噬
- 文献综述
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国内外研究进展
- 阿尔茨海默病和Abeta;的重要性
阿尔茨海默病目前被普遍认为是一种与遗传，免疫，病毒，环境等多种因素相关的神经系统变异性疾病，而当前公认的阿尔茨海默病发病机制为淀粉样蛋白级联假说，Tau 蛋白学说等，但随着研究深入，学者还提出了多种假设: 线粒体功能障碍、小胶质细胞和星形胶质细胞等介导的免疫损伤、载脂蛋白Eε4等位基因的变异等引起的病理改变[1]，以及应激蛋白的失调[2]等。不过如今已经明确阐明AD的两个核心病理表现为淀粉样斑块和神经元缠结的积累[3]。
淀粉样级联假说在20世纪90年代[4]提出，该假说认为Abeta;具有神经毒性作用，其异常聚集和沉积可以使大脑皮层内发生复杂的级联变化，甚至引起神经细胞的变性凋亡，最终导致AD的发生。同时，认为Abeta;的沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Abeta;沉积，从而形成一种级联式放大反应。正常情况下，Abeta;的产生和降解是平衡的，但一旦其产生和降解之间失去平衡，在大脑皮质层Abeta;就会形成病理性沉积。由于沉积形成的Abeta;含有毒性，所以可引起一系列错综复杂的反应，包括对突触的一些变化、Tau蛋白磷酸化、递质的丢失、胶质增生及炎症反应等[5]。这些错综的反应又进一步导致一系列的病理损伤，如斑块的形成、神经原纤维的缠积，从而引起神经元的改变和功能障碍，直至死亡，最终的结果促成AD的发生。
AD发病机制假说主要为BACE1和APP改变，致使Abeta;沉积干扰突触信号进而引起 Tau 蛋白过度磷酸化和小胶质细胞激活的神经炎症[3]。而相关研究发现，菌群多样性的改变也可能触发神经炎症、Abeta;聚集和tau蛋白病变，并且在人类衰老过程中，也发现了似AD菌群样改变，肠道益生菌减少，促炎菌增加[6]。或许我们便可以证明为什么AD是年龄相关疾病，老人易高发。肠道内鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌等细菌均可产生Abeta;，AD胃肠道黏膜和BBB都具有高通透性，肠道承受不住Abeta;压力，进入血液并在脑内积累，造成神经损伤， 促AD病发。Abeta;通过TLR2介导小胶质细胞活化，诱导炎症反应，细胞吞噬作用，加重脑损伤。小胶质细胞是神经系统免疫细胞，具有双重特性，既可以通过免疫反应增强吞噬能力、释放抗炎因子维持脑组 织的稳态和保护神经元，又可以增加炎性反应、降低有害蛋白清除能力损伤神经元[7]。但在衰老环境下小胶质细胞活化更倾向于促炎而不是抗炎。活化为促炎表型的小胶质细胞的清除能力降低，使淀粉样斑块积聚，再加上其释放的促炎因子会诱发神经炎性反应，导致神经元死亡，从而诱发AD。而且淀粉样纤维会反过来作为刺激物继续激活小胶质细胞，导致恶性循环，进而加重AD。因此将小胶质细胞从促炎表型转为抑炎表型 可能成为AD新的治疗方向。
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- 线粒体自噬和PHB2的重要性
抗增殖蛋白( prohibitins，PHBs)是一种在进化过程中高度保守的蛋白，抗增殖蛋白具有多种生物学功能，是细胞核内重要的转录调控因子，起到负调节细胞周期的作用，主要定位于细胞膜、线粒体内膜和细胞核中[8]。人类的PHB基因由PHB1、PHB2、PHB3和PHB4这4种不同的亚型组成，而现阶段研究的重点主要是PHB1和PHB2两种亚型PHB的氨基酸结构非常稳定，从较为低级的酵母再至人类，PHB的氨基酸序列都具有高度的同源性。PHBs 涉及多种细胞功能，包括细胞增殖、细胞迁移和细胞凋亡[9]。
PHB家族在细胞内主要定位在线粒体内膜上，PHB家族是以花环形栅栏状的PHB聚合 体形式锚定在线粒体内膜上，聚合体的直径约为20-25 nm，分子质量约为1MD，是由PHB2 与PHB1相互作用形成的12 -16个异源二聚体构成，直接起到稳定线粒体形态和功能的作用，二者形成的复合物能够通过与视神经萎缩蛋白1( optic atrophy 1，OPA1)相互结合，从而维持线粒体的形态[10]。
PHB2最初作为与小鼠B淋巴细胞的免疫球蛋白M受体相互作用的蛋白质而被发现，并被命名为B细胞受体复合相关蛋白。此外，PHB2还被认为是核雌激素受体活性的抑制因子[11]。并且据时颖等人[10]报道，PHB2能够调节转录因子的转录活性及细胞的分化与凋亡，维持线粒体形态和功能的稳定，调节姐妹染色单体的结合，参与神经细胞的修复和再生，维持轴突的发育形成和增强细胞氧化应激的耐受性。并且还能与线粒体上的抗凋亡蛋白HAXl结合并抑制细胞凋亡。一系列的生物功能也说明了在线粒体与细胞核间的交流中PHB2的重要性，是细胞内重要的线粒体与细胞核的交流媒介。故在包括线粒体自噬、细胞凋亡、神经发育等生命活动事件中，抗增殖蛋白发挥着重要的作用。
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