TLR7/8信号通路激活在肝病相关肾损伤中的鉴定
- 选题背景
慢性肝病是一个严重的临床和公共卫生问题，不仅严重危害人们的身体健康，也为国家带来沉重的社会经济负担。常见的慢性肝病包括乙型肝病和丙型肝炎、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝炎等[1]。久治不愈的慢性肝病进展到终末期则发展为肝硬化，引起其他组织器官的损伤。
肾功能障碍是慢性肝病相关器官损伤中最常见的情况。肝病相关肾损伤其中最常见的有急性肾损伤（AKI）和肾脏炎症。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是肝硬化常见的并发症，病死率高[2-5]。AKI是根据短时间内血肌酐(SCr)ge;0.3 mg/dL的变化定义的。此外，根据SCr变化的强度，AKI分为3个不同的阶段[2, 4, 5]。AKI分期为：第1期，SCrge;0.3mg/dL(26.5mu;mol/L)增加或从基线增加ge;1.5倍至2倍；第2期，SCr从基线增加2倍至3倍；第3期，SCr从基线增加ge;3倍或SCrge;4.0mg/dL，急性增加ge;0.3mg/dL或开始肾脏替代治疗[3]。Huelin[6]等人研究发现，547例患者中，有290例(53%)在入院时发生AKI(n=188)，住院期间发生AKI(n=102)。1期患者共197例(68%)，2期患者共55例(19%)，3期患者共38例(13%)。AKI患者发生慢加急性肝衰竭(ACLF)的频率明显高于无AKI患者(70%的AKI患者入院时或住院期间发生ACLF，而无AKI患者仅为11%，plt;.001)。此外，AKI患者ACLF的严重程度比无AKI患者大。Roland[7]等人研究发现，慢性肝病（CLD）患者AKI发生率很高。与单纯肌酐标准相比，将尿量标准（UO）纳入诊断标准增加了AKI的实际发生率。第2-3阶段AKI-UO对医院死亡率有很高的负面影响。
根据当前研究报道，肝病相关肾病的发病机制主要集中在肝损伤导致的全身炎症反应和血流动力学异常导致的损伤。肝硬化的特征是慢性肝损伤，导致肝纤维化和肝组织功能丧失[8]。肝脏组织的这些变化导致对通过门静脉流向肝脏的血流的抵抗力增强，并引起所谓的“门静脉高压”[8]。候[9]等人报道了对84例早期肝硬化患者(观察组)与84例正常体检者(对照组)的超声检查资料，分析血流动力学参数发现：肝硬化患者脾静脉与门静脉血流情况差异较大，脾静脉血流增多，门静脉血流速变缓，脾静脉血流变粗，门静脉血流速变低。两组血液动力参数比较有显著差异(Plt;0.05)。早期肝硬化患者的静脉血管发生改变，这类患者已出现肝功能不全。如，门静脉、脾静脉血流变慢，而血管的充血指数却增加了。有临床研究表明[10]，肝硬化患者的血管有变异现象，尤其是门静脉的变化最为显著，其中，血液的流速变化明显，速度变低。而肝动脉的生理实验表明，其血管的阻力发生了变化，血流受到更大的阻力。有专家研究发现，肝硬化患者的血流动力学不同寻常，而健康人的血流动力学则没有改变[11, 12]。早期肝硬化患者的静脉血管发生改变，这类患者已出现肝功能不全。如，门静脉、脾静脉血流变慢，而血管的充血指数却增加了。研究证明，早期肝硬化时，静脉血管的阻力变大，血液流速变慢，这两种状态是并存的。距离肝脏越近的静脉血管就越受到很大的阻力，而距离肝脏远的静脉血管血液流动动力较高，血管不同，表现也不一样[9]。
全身炎症反应是代偿期肝硬化（DLC）的三大症状之一[13]，肠道菌落改变、肠粘膜屏障损伤、上皮通透性增加以及肠道免疫功能下降可致肠道细菌产物或活菌易位，是DLC全身炎症反应产生的重要机制[14]。各种原因的急性肝损伤也可引起全身炎症反应。DLC出现全身炎症反应的原理可能如下：初始事件是与细菌易位相关的肠道黏膜下炎症和动脉扩张，随着病情进展，有效动脉血容量下降，活化肾素-血管紧张素系统(RAS)、交感神经系统(SNS)及抗利尿激素（ADH）。SNS可降低肠蠕动，增加细菌增殖，抑制肠道免疫系统，进一步加重细菌易位，形成第一种促使循环功能障碍的恶性环路。局部炎症扩展为全身循环和器官的炎症，形成第二种恶性环路,最终出现失代偿期肝硬化的各种并发症[14]。
尽管已有研究已经发现如全身炎症反应、血流动力学异常等发病机理，肝病相关肾损伤的分子机制仍然有待阐明。
- TLR、固有免疫和肾病
Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）因其与果蝇Toll蛋白具有相似结构而得名[15]，可识别病原体相关分子模式（PAMPs)，从而触发固有免疫防御病原体感染[16]。自1998年TLR4被定义为哺乳动物体内的第一个TLR成员以来，TLR家族成员的数目已扩大到人类体内的11个（TLR1~TLR11）和小鼠体内的13个（TLR1~TLR13)[16]。
越来越多的证据表明，TLRs的失调与多种肾脏疾病密切相关，包括尿路感染（UTIs)、缺血再灌注（I/R）损伤、急性肾损伤（AKI)、狼疮性肾炎（LN）和糖尿病肾病（DN)[17]。其中，TLR2和TLR4在启动和加重CKD（慢性肾脏病）、药物性肾毒性和肾脏感染中起到一定作用，同时TLR2和TLR4是CKD中最常见的激活的TLR。狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的严重表现,患者肾脏中，TLR3、TLR4、TLR9在肾小球和肾小管中表达较高，而TLR7在小管间质中表达受限[18]。TLR7和TLR9分别识别RNA和DNA，帮助B细胞在SLE发展过程中产生抗RNA和抗染色质的自身抗体。同时，TLR7加速SLE的表现，而TLR9改善SLE的表现[19]。TLR2、TLR3、TLR4也在高血压和心血管疾病相关的肾病，以及非酒精性脂肪性肝病和阻塞性睡眠呼吸暂停中发挥作用。
TLR7/8是一个有待研究的领域。TLR7/8仅在内质网、溶酶体和内溶酶体等内体膜上表达[16]。TLR7结合类风湿关节炎滑液中的ssRNA[20]、富含GU的miRNA[21]、咪唑喹啉、鸟苷和鸟嘌呤类似物[22]。TLR8也识别富含GU的miRNA[21]。TLR7和TLR8演化相似，均可检测病毒ssRNA[16]和人工合成的小分子化学配体CL075和R848[22]。最近的研究表明，细胞内TLR7/8可被富含GU序列的miRNAs激活[21, 23, 24]。特别是分泌型miRNA，TLR7/8可以被其他损伤器官的miRNA激活，通过胞外囊泡或RNA蛋白复合物在不同细胞或组织间不断转移[21]。在肺泡巨噬细胞中，肝脏miR-122与TLR7/8结合，激活TLR7介导的炎症反应[21]。此外，肿瘤分泌的miR-21和miR-29a均含有富含GU的基序，具有结合巨噬细胞TLR7/8和触发TLR介导的促转移炎症反应的能力[24]。
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