文献综述
早期的研究一般都只是针对生物体中特有的离子通道［1］进行，随着研究的深入，目前已能够通过组装手段制备可供精确研究的纳米微孔膜及生物大分子迁移［2］实验装置。
所谓纳米孔，就是直径尺度在纳米量级的小孔，生物纳米孔也就是我们常说的离子通道，它们比较脆弱而且性质不是很稳定，随着纳米技术的不断发展，固态纳米孔［3，4］开始被越来越多的科研人员应用来研究分子与分子之间的相互作用，如固态纳米孔能够用来研究DNA、蛋白质等物质。固态纳米孔化学性质稳定，易操作加工的优点使得它们在很多研究领域都发挥着重要作用。
现如今纳米技术是21世纪最前沿的领域之一，融合生物、化学、物理、材料等学科，而通过物理化学手段改性纳米孔或者在纳米孔内壁固定一个具有特异性功能的生物分子形成的纳米孔技术推动纳米传感技术进一步发展［5］。目前，核酸杂交技术已经被证明具有快速及低成本检测DNA序列的潜力，如果能够将纳米孔测序技术［6］和核酸杂交技术结合在一起，将能够达到实现更快速检测DNA 序列的目的，这种方法是未知序列的样品分子与我们已经知道序列的DNA探针分子间杂交，二者杂交后能够对纳米孔的阻塞电流产生影响，通过检测特异性互补配对后离子电流的变化即可分析DNA序列。将单链DNA探针固定到纳米孔内壁传感器［7，8］表面上，随后通过对连接的核酸序列进行互补的靶DNA链的识别,在DNA/DNA双链形成时，传感器直接将杂交事件转化为可测量的电子读出信号。
Kasianowicz等最早研究了单链DNA（ssDNA)分子通过生物膜a溶血素自组装纳米孔的迁移过程，迁移的主要推动力为纳米微孔两侧的电势差。当DNA分子还没有通过纳米微孔时，生物缓冲液中的K 、Cl-等小离子能够均匀地通过纳米孔，形成均匀的离子流，检测电路中可以检测到一定的电流;由于DNA分子的尺寸与纳米微孔的尺寸相差无几，当DNA分子通过纳米孔［9］时就会部分阻塞孔道，带电的DNA分子迁移速度较慢，导致单位时间通过的离子数降低，从而导致检测电路中的电流减小：而当DNA分子完全通过纳米孔时，电流又恢复正常。由此可以利用电流的变化来研究DNA通过纳米微孔的迁移过程，每个DNA分子通过纳米微孔时的行程都可以根据电流的减少而被检测到，一般情况下电流阻塞时间和分子链的大小呈正比，利用这些信号可以揭示DNA在纳米微孔中迁移时的动力学规律。Kasianowicz等引的研究结果表明，从分子的某个链节进入孔道到整个分子完全离开孔道进入另一室的迁移时间与链长呈线性关系，与电压呈一次或二次反比关系。
功能化纳米孔易位原理是完全互补的DNA比较容易穿过纳米孔［10-12］而且易位时间很快，但是碱基序列不同不能完全匹配的DNA序列相对于完全互补的DNA而言易位速度慢并且不易穿过纳米孔。因为固定在纳米孔内壁的特异性探针会特异性识别互补序列，发夹环被解开使完全互补DNA链快速通过，而碱基序列不同不能完全匹配的DNA序列不仅不能与探针特异性识别，反而会相互排斥，与发夹结构DNA相互作用，使得不能完全匹配的DNA序列［13］不易穿过纳米孔。
本课题在固态纳米孔道内通过孔内外差异化修饰定向孔内引入一个特异性DNA探针，利用纳米孔非标记，无扩增、高灵敏的离子电流检测技术分子运动规律，研究 DNA 探针与靶标分子在纳尺度下特异性识别［14,15］时空信号、分子运动规律以及动力学机制，并最终建立一种超高灵敏度的快速短片段 DNA 序列特异性传感检测系统。在医学诊断检测方面可以给医生提供强大、高效、精准的手段对于疾病（尤其癌症）的预警具有重要的意义［16］；为研制固态纳米孔测序仪奠定基础，同时将推动功能基因组学、精准个体化医学以及个体化药学的发展；开辟生物分子的无标记检测［17］、生物化学和生物物理学研究的新平台。
参考文献：
［1］刘丽萍. 固态纳米孔中DNA与线性病毒颗粒易位行为研究[D]. 博士论文, 2013, 东南大学, 17-50
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