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文献综述
1、传统发酵工业节能减排的共性问题细胞对酸胁迫的抗逆性差
发酵产业是我国生物产业的重要组成部分，其产品遍布医药、食品、化工、农业、材料、能源等众多领域，在国计民生中占据极其重要的地位。其中，近年来发展迅速的有机酸、氨基酸发酵产业已成为我国发酵产业的一个成熟的分支。2012年，我国氨基酸产量达330多万吨，年产值近500亿元，产量上占世界总产量的50%以上；同时，我国柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、衣康酸等大宗有机酸的产能在全球也占极大比重，是名副其实的世界工厂。
然而，我国有机酸、氨基酸产业在生产的经济性、环保性等方面尚存在诸多亟待解决的问题。现代大规模工业发酵生产一直追求达到更高的发酵终产物浓度，而工业微生物菌种耐酸胁迫性能差，发酵终产物浓度低，导致下游分离成本居高不下，成为制约整个工业发酵产业链的瓶颈。由于酸性发酵终产物导致了不利于细胞正常生长代谢的胞内微环境，为维持工业生产过程的稳定性，需要应用外源中和剂实施pH干预。比如谷氨酸生产中一般通过补加氨水将pH控制在7.0左右，待发酵结束后再加入浓硫酸使pH降至3.2左右以利于氨基酸提取。若将生产菌株的耐酸胁迫性能从原始的pH6.0提升至pH4.6，则能显著减少中和剂的使用，降低下游污染。此外，为避免染菌及降低成本，人们希望采用酸性发酵工艺，这要求菌株具有耐低pH的能力。因此，工业微生物的耐酸胁迫能力有助于提高发酵工业过程的经济性和绿色指数[1]。本实验以大肠杆菌为模式菌株，以低pH为筛选压力，将提高该菌株耐酸胁迫能力为研究重点，初探其耐酸机制，为进一步提升工业菌株耐酸胁迫能力，解析其耐酸分子机制研究奠定基础。
2.全局转录调控（GlobalTranscriptionalMachineryEngineering）为工业微生物菌株的改造提供新的策略
在实际应用中，最常用的进化工程手段是物理化学诱变技术。通过物理或化学诱变剂处理细胞，造成胞内的DNA随机损伤，增加细胞的随机突变率，从而加速细胞适应性进化能力。这种诱变剂育种方法，瞬间提高细胞的随机突变率，虽然育种速率快，但是对基因DNA的大范围破坏，造成大量的有害突变，往往会降低细胞其它生理表型。另一种常用的进化工程方法，是细胞自发的适应性进化，即在非适宜环境中经过长时间的连续传代，驯化细胞，筛选生长速率越来越快的突变菌，可以同步筛选出目标产物生长速率、产率和终浓度均显著提高的突变菌（见图一）[2]。Ingram研究小组利用此技术，成功提高了大肠杆菌发酵生产乙醇、L-乳酸、D-乳酸等化合物的生产性能，产量可提高1-2个数量级[3]。因此，本实验选用连续传代这一常用的实验室进化方法作为研究方法。
图一常用实验室进化方法
微生物的代谢途径呈现网络体系，细胞中基因与表型之间并非线性对应关系，细胞的特定表型往往由多个基因控制。传统的基因工程与代谢工程研究方法主要通过对单一基因或多个独立目标基因的敲除或过表达以及对特定转录因子或DNA结合模体的重组修饰。但由于微生物代谢途径的高度复杂性，细胞在生长过程中，自身有着严格的调控系统，这些方法往往不能使得目的表型在整体水平上得到较高的表达[4][10]。而RNA聚合酶对基因组的全局转录调控功能使RNA聚合酶的基因突变能够同时引起众多基因表达强度的同步变化，从而使全局最优目标表型的高效筛选成为可能[5]。由此，产生了一种微生物细胞改造新观点全局转录调控（globalTranscriptionalMachineryEngineering），即通过基因工程方法对直接影响RNA聚合酶与启动子结合偏好性和结合效率的关键蛋白（如转录因子或辅助因子）进行分子改造，使得整个转录调控过程发生变化从而在整体水平改变基因的转录及表达，获得新性状（图2）[6]。
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