开题报告
一、研究背景
吲哚布芬属于芳基丙酸类非甾体类消炎药(NSAIDs)，为一种血小板聚集的抑制剂，临床上主要通过抗血小板聚集用于动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓的治疗，也可用于血液透析时预防血栓形成。本品通过抑制血小板环氧化酶（COX-1）,使血小板聚集的强效激活剂—血栓素A2（TXA2）的生成减少；抑制ADP，5-羟色胺、血小板因子4，beta;-凝血球蛋白等血小板因子的释放而起抗血小板聚集的作用，本品不影响血凝固的血浆参数，只延长出血时间，因而在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常[1, 2]。吲哚布芬作为一种NSAIDs，会导致此类药物常见的胃肠道不良反应，临床表现为上腹疼痛、饱胀、恶心、烧心等症状，导致消化性溃疡，甚至并发胃肠穿孔和出血。其造成胃肠道不良反应的机制主要为：呈弱酸性的吲哚布芬在胃液pH值低的状态下，例如pH＜3.5时发生去离子化，成为脂溶性物质，扩散入胃黏膜细胞，转变成离子形式，导致胃肠道黏膜损伤；吲哚布芬通过抑制胃壁细胞的原生型环氧化酶（cycloxygenase,COX），减少胃黏膜保护性物质地诺前列酮（PGE2）和前列环素（PGI2）的合成 ，而生理条件下胃壁细胞分泌的PGE2和PGI2通过刺激胃粘液和碳酸氢盐的分泌，降低胃上皮细胞的通透性，减少胃酸的反向扩散；扩张胃部血管，增加胃粘膜血流量；从而增加胃粘膜对损伤的抵抗力[3, 4]。因此，服用吲哚布芬时会对胃部造成一定的损伤。临床上一般采用质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑，抑制胃酸分泌；抗酸药如氢氧化铝、铝碳酸镁虽不能抑制胃酸分泌，但能直接中和胃酸，降低胃蛋白酶的活性；黏膜保护药如硫糖铝、枸橼酸铋钾，促进胃黏液和碳酸氢盐分泌，促进胃黏膜细胞前列腺素的合成，从而改善胃肠道不良反应[5-9]。
海藻酸钠又称褐藻酸钠或海带胶，是一种从天然褐藻中提取的钠盐的碳水化合物，也是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分。海藻酸钠(C6 H7 NaO6)是由alpha;-L-古罗糖醛酸(G片段)和beta;-D-甘露糖醛酸(M片段)通过alpha;(1-4)糖甘键连接而成的线性嵌段高聚阴离子多糖。在其分子嵌段中可能只有其中的一种糖醛酸片段，还可能是两种糖醛酸无规则排列构成多嵌段共聚物。研究发现其中的甘露糖醛酸与古罗糖醛酸的比例以及分子量与海藻酸钠的来源和采集的季节相关。因海藻酸钠具有无毒无味的特性、良好的生物降解性和生物相容、稳定性、成膜性，以及一定的韧性、强度和生物茹附性，因此在食品、化妆品、医药、工业生产、生物技术等领域得到广泛应用[10]。海藻酸钠能与除镁、汞以外的二价金属离子发生离子性置换反应生成海藻酸盐水凝胶。由于大多数二价金属离子具有毒性，生产实践中主要使用钙离子或锌离子取代钠离子制备海藻酸钙凝胶。常用的钙盐有氯化钙，硫酸钙等。由于G片段和M片段的异构现象，因此与Zn2 形成水凝胶过程中所起的作用也不同。其中2个G片段经过聚合作用，片段分子中间形成了空间亲水结构，使Zn2 能与之结合，最终形成“蛋盒模型”。更深层次分析，是2个G片段与1个Zn2 结合形成配位结构，这样的结构能使海藻酸片段链间结合得更加紧密，最终形成具有一定强度和粘弹性的水凝胶[11-13]。而M片段韧性较大并且易弯曲，不能与Zn2 结合形成凝胶结构[14]。
目前上市的吲哚布芬产品，只有吲哚布芬普通片。对于老人及吞咽困难患者，除了长期服药会造成的胃肠道不良反应外，难免存在吞咽困难以及分剂量不便等给药依从性问题。本课题旨在通过设计吲哚布芬口服混悬液减轻服用吲哚布芬时对胃部造成的不良反应。混悬液处方含有吲哚布芬、海藻酸钠、氧化锌等原辅料。混悬液口服后到达胃部，处方中含有的氧化锌等碱性物质，与胃酸发生中和反应，发挥抗酸作用，同时释放出二价锌离子，锌离子释放后，与混悬液中海藻酸钠结构中的羧基基团发生螯合作用，形成配位键导致体系从液态混悬液转变为固态凝胶，胶凝可以避免碱性物质与胃酸反应过快造成胃酸反弹等现象，实现温和的抗酸作用；海藻酸钠结构中的羟基、羧基可以与胃黏膜中的粘蛋白形成氢键等分子间相互作用力，可实现胃黏膜黏附作用，发挥屏障保护作用，一定程度上抵御胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜的侵袭；混悬液接触胃酸后迅速胶凝后将药物包裹，凝胶在胃酸环境中稳定存在，不发生降解，排空至小肠后，由于pH的升高和磷酸盐的作用，逐渐降解，实现药物的缓慢释放。
本文以降低吲哚布芬的不良反应为出发点，制备吲哚布芬胃原位抗酸保护凝胶，希望通过抗酸、黏附、缓释等作用，降低药物不良反应；同时作为液体制剂，其易于分剂量，为老人及吞咽困难的病人提供方便，从而提高患者的顺应性，为该类制剂的研究提供一定的参考。
二、研究手段
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