仿生siRNA递释系统抗肿瘤新生血管的研究文献综述

 2022-12-06 16:27:21

开题报告内容：

一、实验背景

1. 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是由肿瘤细胞分泌的一种蛋白质，以启动血管生成过程，并且在缺血缺氧组织中表达上调。VEGF能直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性，以形成新的血液组织，促进肿瘤细胞的迁移，抑制肿瘤细胞的凋亡。VEGF受体均属于酪氨酸激酶类（RTK），只存在于血管内皮细胞表面，每个细胞约有3000或4000个受体[1]，VEGF可特异作用于内皮细胞，发挥其增殖和生成血管的作用。VEGF参与肿瘤的转移灶的发生发展，VEGF和受体失活能降低肿瘤细胞转移能力。临床研究表明VEGF阳性的肿瘤患者较阴性者淋巴结和肝脏转移发生率高，肿瘤早期常有较高的转移。目前普遍认为VEGF的增强血管通透性特性对肿瘤转移有重要作用。研究发现许多人体微血管密度（microvessel density，MVD）与肿瘤VEGF表达存在密切关系[2]，与肿瘤分期、转移及预后有关，且VEGF表达增强的肿瘤病人多有血管、淋巴结侵犯和肝脏等脏器转移，病情发展迅速、复发快、生存时间短[3]。

研究表明肿瘤的形成、生长、浸润和转移的关键是肿瘤的血管化。1971年，Folkman[4]提出抗血管疗法，设想通过抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧而大部分死亡，从而延缓晚期肿瘤生长，延长患者带瘤生存期，并抑制转移灶生长，推迟复发。近年来研究发现VEGF是最强有力的促血管生成的信号，并确定为乳腺癌的关键血管生成因子[5]。通过寻找抑制VEGF信号的方法可以抑制肿瘤的发生发展。

  1. RNA干扰技术

基因治疗是通过向靶细胞或组织引入外源基因片段，纠正或补偿缺陷基因，关闭或抑制异常表达的基因，从而达到治疗目的的一种生物医学技术。基因治疗有三个主要目的：（1）抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡；（2）抑制肿瘤的转移；（3）促进肿瘤细胞减少[6-9]。基因治疗关键环节是选择合适的载体将外源性基因导入靶细胞内并使其稳定表达而较少产生副作用。目前，利用HDL作为基因治疗药物载体是国内外研究的热点。RNA干扰（RNA interference, RNAi）是一种由双链RNA（double stranded ribonucleic acid，dsRNA）介导的转录后基因沉默机制，从线虫到人类细胞中都广泛存在该机制。当外源导入的dsRNA被Dicer酶切割成21～23nt的siRNAs后，siRNAs就与体内其他成分聚合形成RNA诱导的基因沉默复合体（RNA induced silencing complex，RISC），然后活化的RISC通过由siRNA介导的碱基配对原理来切割具有同源序列的转录体，最终导致特异的基因沉默[10]。目前安全并有效地递送治疗性siRNA仍是阻碍RNAi技术临床应用的最大障碍[11]。

3. 高密度脂蛋白

高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）是血浆转运的脂蛋白的一类，具有非极性的脂质核心及极性的外层磷脂单层，有利于减少运载药物与机体环境的接触，保护运载药物免于破坏。同时，这种两性结构也有利于亲水性和疏水性两种药物的包装，从而扩大了药物运载的范围。HDL是内源性物质，可以完全被生物降解而不引发免疫反应。同时，HDL可以避免网状内皮组织的识别，具有更长的半衰期。HDL的直径只有 5～12 nm，更容易穿过血管壁进入血管外组织，具有极强的穿透性。HDL可将肝外多余的胆固醇转运到肝脏中进行再循环，这个过程称为“胆固醇逆向转运”[12]。该途径是通过肝细胞膜上的特异性受体完成的，即清道夫受体（scavenger receptor class B type I，SR-BI），Krieger[13]等发现的SR-BI受体是唯一一个能真正介导细胞与HDL作用的脂蛋白受体，HDL受体在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌细胞表面高度表达，有利于通过受体SR-BI介导途径进行肿瘤靶向治疗。

重组高密度脂蛋白（reconstituted HDL，rHDL）是天然HDL的体外合成形式，通过内源性分离、利用基因工程的方法制备或直接购买的载脂蛋白A-I（apolipoproteinA-I，ApoA-I）与卵磷脂等在体外重组形成，其在生化特性和功能上与内源性HDL类似，拥有天然HDL作为疏水性药物载体的多种优良特性，具有明显的“仿生”特征[14]；在制备rHDL时，可以避免遇到HDL提取时出现的提取难度大、易污染、费用高昂等问题[15-17]。因此，目前利用HDL作为药物载体的研究一般采用仿生型纳米载体rHDL。Ding[18]等研究表明rHDL能有效地包载胆固醇修饰的小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA），其包封率高达99 %，且具有良好的基因沉默、肿瘤靶向性和抑制肿瘤增长的作用。Rui[19]等采用阳离子聚合物压缩siRNA并包载入rHDL形成复合物，体外转染人肝癌细胞SMMC- 7721，可显著减少荧光素酶的表达，基因沉默效率高达70%。结果表明，rHDL 的包载不影响siRNA的靶基因识别特异性，且可有效增加siRNA的递送靶向性及基因沉默效率。

4. 本课题的研究思路

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