开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究背景
心脑血管疾病( cardiovascular disease，CVD)严重威胁人类生命与健康，全世界范围内，每年约有1670万人死于心脑血管疾病，位于球死亡率第一位，而心脑血管疾病发生发展的重要病理基础则是动脉粥样硬化（atherosclerosis）【1.2】。动脉粥样硬化是一种慢性疾病，潜伏期较长，无明显症状，最终导致心血管疾病，其中60%的病人死亡是由冠状血管疾病引起的【3】，流行病学调查表明，目前我国有超过900万的动脉粥样硬化患者，且每年至少有250万的新发病者【4】。因此，一种疗效较好，毒副作用较低，且分子机制较为清晰的抗动脉粥样硬化药物的问世，是一项及为紧迫而重要的全球性课题，任重而道远。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）是一种激素激活核受体和转录因子。PPARs 可以调节脂质代谢、脂肪生成，同时又是胰岛素敏感、炎症反应、细胞生长和分化的重要因子【5】。近年来，过氧化物酶体增殖物-a ( peroxisome proliferator activated receptor-a,PPAR-a)抗AS的作用受到广泛关注，有文献证实体外培养的血管平滑肌细胞、巨噬细胞中有PPAR-alpha;的表达。另外有文献显示，AS斑块处的泡沫细胞中也有PPAR-a的表达，且在分化的巨噬细胞和未分化的单核/巨噬细胞内都可以看到PPAR-alpha;的影子。以上信息提示PPAR-alpha;与动脉粥样硬化的发生与发展密切相关【6】。有文献证实动脉粥样硬化发生及发展过程中的炎症反应和脂代谢紊乱有关与PPAR-alpha;的表达有重要关系【7】。大量文献展示PPAR-a可抑制单核细胞向血管内皮聚集并转化为巨噬细胞、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移及泡沫细胞的形成等，最终达到降低斑块的不稳定性的目的，而这些作用是通过其直接作用于动脉管壁实现的【7.8】。PPAR-alpha;通过干扰动脉粥样硬化过程的多个阶段，从而实现的其抗动脉粥样硬化因子的作用【9.10】。
动脉粥样硬化是一种贯穿了从脂纹形成到斑块破裂的全过程的慢性炎症反应【11】。经过大量流行病学研究证实，动脉粥样硬化、脑血栓等心脑血管性疾病的发病率增加与血脂升高和血液流变学异常相关。研究显示，降低脑卒中、心梗的发生率，可以从改变血液流变学指标，改善血液的黏稠度开始，且这些指标的改变在很大程度上可以改善动脉粥样状况【12.13】。血液中甘油三脂(TG)、胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)一种或者几种水平的升高或者高密度脂蛋白(HDL-C)水平降低是血脂异常的具体表现。血脂各种成分对血管细胞膜和血细胞细胞膜具有硬化作用，因此高血脂状态不但可以使血浆粘度增高，还可以改变血液的流动性和血细胞的变形能力，导致其携氧功能减退，进一步造成微循环障碍，大大的增加了血栓及心脑血管性疾病发生的概率。导致高脂血症的重要原因，有HDL-C缺乏和LDL-C升高等。因此在一定程度上降低血脂和改善血液流变学指标可使动脉粥样硬化等病症的发生发展出现延缓或逆转。贝特类药物是PPAR-a 的配体，该类药物可激活主要分布在肝脏、骨骼肌、心肌中的PPAR-alpha;，尤其是在延缓动脉粥样硬化进展中PPAR-a起着重要作用【14】。贝特类药物通过激活活过氧化物酶增殖体活化受体alpha;(peroxisome proliferator activated receptor-alpha,PPAR-alpha;),刺激脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase ,LPL)、载脂蛋白AⅠ(apolipoprotein AⅠ ,apoAⅠ)、载脂蛋白AⅡ(apoAⅡ)、载脂蛋白A V(apoA V)基因的表达，从而增强LPL活性，去除血浆中富含TG的脂蛋白，最终达到降低TG和升高HDL-C水平的目的，该类药物还可以促进胆固醇的逆向转运，使LDL亚型实现从小而密颗粒到大而疏颗粒的转变【15】，达到贝特类药物改善动脉粥样硬化的目的。
在临床医学研究中，血液流变学常用的检测指标主要有全血粘度、血浆粘度、血清粘度、红细胞比P压积、血沉、红细胞变形能力( 刚性P变形性) 、血浆纤维蛋白原含量等 7 项,，而全血粘度、血浆粘度、红细胞压积和血浆纤维蛋白原含量则是临床上最基本和最核心的4项指标。血液流变学检测指标的临床意义(1) 粘滞性指标: 主要反映黏滞性，包括全血、血浆、血清红细胞内液，其次还包括全血高、低剪切率下的表观黏度、还原黏度、血浆黏度等； (2) 聚集性指标:包括红细胞聚集指数、电泳率、血沉、血沉方程 K 值、血小板黏附率等，该类指标主要反映血红细胞间的聚集难易程度；(3) 红细胞刚性指标：括红细胞变形指数、红细胞刚性指数等，该指标是粗略反映红细胞变形性的参数，此数值越大表示红细胞变形性越差, 同时红细胞刚性指标的增大也是全血高切粘度增高的原因之一；(4) 血液还原粘度指标：该项指标在数值上扣除了红细胞压积对全血高切粘度的影响，便于评价红细胞压积不同时红细胞变形性好坏的，也便于判断红细胞压积对全血高切粘度的影响；(5)红细胞聚集指数：此值越大表示红细胞越易聚集，是粗略反映红细胞聚集程度的指标，该指标的增大也是导致低切全血粘度增高的主要原因。
临床研究表明：动脉粥样硬化血液流变学的临床主要变化表现为高粘血症和红细胞压积、红细胞聚集指数和红细胞电泳时间等指标显著增高。因此, 采取必要的措施降低血液粘滞性，可以起到早期预防、诊断和治疗的效果，在一定程度上可有效防止动脉粥样硬化的发生。
兔是食草动物，因此家兔很难自发形成动脉粥样硬化，但是从另一个角度来讲，食草动物对高脂饲料较为敏感，且相对于其他模型来讲，家兔模型成本较低、操作方便，因此是最早用于复制动脉粥样硬化模型的动物之一，另外兔在脂蛋白代谢方面与人体有一定程度的相似。文献表明，在基础病理学和病理生理学方面兔的斑块与人的斑块具有一定的相似性【16，17】。各种特性结合起来，使兔成为最常用动脉粥样硬化复制模型。因此本课题组采用家兔建立动脉粥样硬化模型。化合物7426是与贝特类药物有相似母核的化合物，本实验室已经进行了十余年的研究，本课题也进行了一定程度的研究。本实验室前期研究结果证实，化合物7426能通过平衡血脂代谢、干预炎症调节，发挥其对实验动物动脉粥样硬化的治疗作用【18】。但化合物7426对血液流变学的影响，研究较少，因此，本课题组以苯扎贝特为阳性药，考察化合物7426对高脂家兔血清中血脂的改变，同时研究7426对血液流变学指标的影响，从而确定7426可以通过改善血脂代谢及血液流变学指标而在一定程度上改善动脉粥样硬化。
2实验方法
2.1新西兰兔实验性动脉粥样硬化模型的建立与实验分组
普通级雌雄对半兔80只。动物适应性喂养1周后，随机分为两组：分别为20只雌雄各半喂养标准兔饲料的SHAM对照组和60只喂以高脂饲料的手术组。高脂喂养兔每日每只给予高脂饲料120 g，SHAM对照组不施加干预因素。手术组兔在高脂喂养2周后行右侧颈总动脉球囊损伤术损伤血管内皮，SHAM组雌雄各半仅剥离颈总动脉，不实施球囊损伤术，8周后剩余手术组兔随机分为5组，①模型组：生理盐水；②阳性药组：苯扎贝特组（2.5 mg/kg）；③低剂量组：化合物7426（5 mg/kg）；④中剂量组：化合物7426（2.5 mg/kg）；⑤高剂量组：化合物7426（1.25mg/kg）。
手术组兔与SHAM组兔共6组，6组兔均用高脂饲料喂养，8周起，各组兔每天上午分别给予苯扎贝特， 化合物7426高、中、低剂量，给药方式为灌胃，SHAM组给予等量的生理盐水。注意每周按体重调整给药剂量，连续给药5周即给药至第13周。各组实验兔应分笼喂养，饮水应无限制。
饲养过程应注意观察动物的精神状态、饮食、活动、粪便颜色及性状等一般情况，同时要做到每周称量动物体重，并检查饲喂高脂饲料、药物灌胃是否对动物身体状况造成影响。
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