开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题，采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1. 研究背景
恶性肿瘤是一种人体内一种不正常的、不受控制的组织增生。恶性肿瘤细胞生长快且扩散到附近或转移到远处组织。如不早期诊断和治疗常导致死亡。病因可能与化学物质、放射性物质、病毒、遗传等因素有关。
癌症治疗的主要手段仍局限于外科手术，放射线，化学疗法和激素疗法，大多数患者采用多种方式进行治疗。随着针对肿瘤分子靶向药物和肿瘤免疫治疗方法的发现，肿瘤治疗的选择得以扩展。虽然细胞毒性“化学疗法”的药物仍在广泛使用，但是靶向抑制剂和免疫疗法结合已经在临床上取得了巨大的成功[1]。
近些年来，阻断免疫检查点治疗肿瘤已成为免疫治疗药物发展的重要趋势。免疫检查点作为免疫抑制性通路，对于维持自身免疫耐受和调节外周组织免疫反应的持续时间和范围至关重要。但这些通路可被肿瘤“劫持”并持续激活，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生[2]。在正常生理条件下，免疫检查点提供抑制信号，引起T细胞的失活和衰竭，以维持正常机体免疫应答过程中对周围组织的免疫耐受和保护。然而肿瘤细胞可以表达或者分泌免疫抑制受体蛋白或因子，从而直接或间接抑制免疫细胞的激活，劫持某些免疫检查点通路，逃避免疫细胞的识别。免疫检查点通路通常由配体-受体相互作用启动，在肿瘤的免疫逃逸中发挥了重要的作用[3]。因此，特异性抑制剂对免疫检查点的阻断可以重新激活机体的抗肿瘤免疫，免疫细胞可以重新识别并杀死肿瘤细胞。其中PD-1/PD-L1的免疫检查点通路的发现，为肿瘤治疗提供了重要进展[4]。
程序性死亡蛋白-1(programmed cell death-1，PD-1)是一种免疫检查点的负性调控蛋白[5]。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员，是由PDCD1基因编码的跨膜蛋白。PD-1是一种诱导表达的蛋白，即T细胞在未活化的时候几乎不表达PD-1，仅在T细胞活化之后，它们才会诱导表达PD-1，广泛表达于人体和小鼠的T细胞，B细胞，自然杀伤细胞，激活的单核细胞和树突状细胞[6]。PD-1能够激活T细胞杂交瘤细胞受体导致T细胞衰竭，避免过度免疫。程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)，是PD-1蛋白的配体，主要表达在抗原呈递细胞，上皮细胞，内皮细胞和骨髓来源的桅杆细胞[7]，但是发现癌症细胞表面表达了大量的PD-L1。在正常机体中，抗原呈递细胞会处理异常细胞的抗原，并将其递呈给T细胞，引起免疫应答，清除异常细胞。抗原继续刺激情况下，活化T细胞表达PD-1，与抗原呈递细胞表面的PD-L1受体结合，将负调节信号传递给活化的T细胞。磷酸酶SHP1被激活，上调PTEN基因，下调AKT，MTOR，ERK2通路活化，使T细胞凋亡或减少，引发免疫自我抑制。肿瘤细胞表面和肿瘤微环境会高表达PD-L1，它与效应T细胞表面PD-1结合，抑制T细胞的功能，同时也会抑制IL-10和IL-2的表达，从而发挥免疫逃逸作用[8]。阻断PD-l/PD-L1信号通路则可恢复免疫系统的抗肿瘤作用。PD-1/PD-L1单克隆抗体的使用可以使得免疫T细胞的激活，并抑制肿瘤生长[9]。较其他治疗手段而言，PD-1/PD-L1抑制剂有显著的临床疗效。
抑制剂的临床成功使PD-1/PD-L1通路成为恶性肿瘤免疫治疗的活跃领域。目前针对这一途径研制出的药物主要是单克隆抗体，优点包括显著的抗肿瘤活性，诱导持久应答和抗肿瘤作用，在恶性肿瘤治疗中显示出了广阔的前景：利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤[12]，纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌，曲妥珠单抗治疗乳腺癌等。但是单克隆抗体存在很多缺点如半衰期长，免疫原性差，生产成本高等[10]。与单克隆抗体相比，小分子抑制剂具有口服利用度高，稳定性好等优点，因此PD-1/PD-L1相互作用成为小分子抑制剂的最佳靶点[11]。百时美施贵宝研发出一系列基于PD-1/PD-L1免疫检查点的第一个小分子抑制剂。近期发表的PD-1/PD-L1的共晶结构，抗体/PD-1，抗体/PD-L1和小分子/PD-L1的使用使其成为合理药物设计的起点[13]。小分子抑制剂也可以成为免疫治疗的新的选择。
2. 研究目的
PD-L1小分子抑制剂是目前新药研发的热点之一，积极探索靶向PD-L1的小分子抑制剂，可以为免疫治疗提供新的治疗选择并降低治疗成本。目前进入临床研究阶段的PD-L1小分子抑制剂较少，且现有的小分子抑制剂大多存在活性不够强和成药性差等缺点，希望获得活性强、具有自主知识产权的PD-L1小分子抑制剂。
3. 研究内容
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