文献综述
1.背景
近几年，组蛋白甲基化越来越受到人们的关注，组蛋白甲基化修饰是一种重要的表观遗传学调控方式，参与染色质构象的调控、基因的转录与表达。组蛋白的甲基化状态是可逆的动态平衡，该平衡取决于组蛋白去甲基化酶（histone lysine demethylases，HDMs）和组蛋白甲基转移酶（histone lysine methyltransferases，HMTs）之间的活性竞争。组蛋白的甲基化水平与多种原癌基因和肿瘤抑制基因密切相关，组蛋白的甲基化水平的异常使得这些原癌基因和肿瘤抑制基因非正常表达，可能会导致肿瘤的发生。因此，通过调节组蛋白的甲基化水平，某些重要的基因得以转录。以达到治疗肿瘤的目的。组蛋白甲基化调节蛋白已成为目前肿瘤药物研发领域最新、最热门的靶标。
- 组蛋白简介
组蛋白（histone）是指所有真核生物的细胞核中，与DNA结合存在的碱性蛋白质的总称。其分子量约10000—20000。因氨基酸成分和分子量不同，主要分为5类:H1、H2A、H2B、H3、H4。组蛋白是H2A ，H2B，H3和H4构成的八聚体，组蛋白H1位于表面。
组蛋白甲基化的异常与肿瘤发生等多种人类疾病相关，可以特异性地激活或者抑制基因的转录活性。组蛋白的甲基化状态是取决于组蛋白去甲基化酶（HDMs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）之间的活性竞争的可逆动态平衡。本课题的研究重点在组蛋白去甲基化酶。
- 组蛋白去甲基化酶
HDMs分为两类：赖氨酸特异性去甲基化酶（lysine specific demethylase，LSD）[1]和含Jumonji家族结构域的组蛋白去甲基化酶（Jumonji domain-containing histone demethylase，JMJD）[2,3]。
本课题研究重点在JMJD类组蛋白去甲基化酶。JMJD是Fe（II）和alpha;-酮戊二酸（2-OG）依赖的氧化酶[3,4]。JMJD类去甲基化酶不同于LSD1类去甲基化酶，JMJD不仅可以催化单甲基化和二甲基化赖氨酸去甲基化，还可以催化三甲基化赖氨酸去甲基化。JMJD的JmjC结构域是JMJD家族酶活性催化中心的重要组成部分，JmjN结构域则与转录调节相关。JMJD分为7个亚家族，28个不同亚型，不同亚型的JMJD表现出各异的底物特异性[5]。其中组蛋白去甲基化酶JMJD2A是本部分的研究重点。
3.1组蛋白去甲基化酶JMJD2A与肿瘤
组蛋白甲基化的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关，在肿瘤的发生发展过程中会观察到JMJD各亚型的功能失调。其中JMJD2A包含于KDKM4A亚型。KDM4亚家族普遍被认作致癌基因。它主要催化异染色体上H3K9me3/2的去甲基化，KDM4主要包含四个亚型，分别是：KDM4A，KDM4B，KDM4C和KDM4D。它们均能特异性地去除H3K9me3/2和H3K36me3/2的甲基[6]。KDM4A在肿瘤的发生发展中发挥着至关重要的作用。聚合酶链式反应（PCR）分析结果表明，KDM4A在膀胱癌组织中的表达相较于正常组织会明显升高。免疫组化分析结果表明，使用小干扰RNA沉默KDM4A，可明显抑制癌细胞的生长，403个肺癌病患中有288个患者的KDM4A表达升高。由于KDM4A在正常组织中的表达量少，将其抑制所造成的不良反应风险相对较小，因此，KDM4A是很好的抗肿瘤的新靶点[7]。
3.2组蛋白去甲基化酶JMJD2A的结构
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