双氯芬酸羟乙基吡咯烷盐的合成及巴布剂制备文献综述

课题性质

radic; 基础研究 应用课题 设计型 调研综述 理论研究

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

[课题目的]：以双氯芬酸羟乙基吡咯烷盐为原料药，制备符合一定质量要求的巴布剂。

[研究内容]：在原料药合成的基础上，研究该巴布剂的制备工艺，并进行制剂质量及释放的相关实验。

[选题意义]：

炎性疼痛是困扰人类的重大医学问题之一，其中以骨、关节和软组织疾病引发的炎性疼痛最为常见。在众多的镇痛类药物中，兼有解热、镇痛和抗炎三大功效于一体的非甾体类抗炎药，是治疗骨、关节和软组织风湿病的疼痛和炎性病变以及上述其他疾病疼痛首选药物。双氯芬酸作为一种重要的非甾体类抗炎镇痛药物,由于其口服时不良反应较大，影响了其在临床上的广泛应用^[1]。而双氯芬酸经皮给药，具有局部浓度高、起效快、能避免对胃肠的刺激及首过作用等特点，因此双氯芬酸外用制剂的研究开发受到人们的关注。所以，我们选择制备主要成分为双氯芬酸羟乙基吡咯烷盐的巴布剂以达到治疗炎性疼痛治疗的目的。

[采用的研究手段]：

1.仪器

电子天平，恒温水浴锅，ZRS-8GD智能溶出仪，紫外分析仪，恒温干燥箱，初粘性测试仪等

2.试剂

交联剂（聚丙烯酸钠、甘羟铝）、增稠剂（明胶、PVP-K90、CMC-Na）、保湿剂（山梨醇、甘油、丙二醇）、交联调节剂（酒石酸、EDTA-2Na）、赋形剂（高岭土、钛白粉）、防腐剂（尼泊金甲酯）、润湿剂及增溶剂（吐温80）。

3.实验方法

3.1原料药合成

3.2巴布剂制备

3.2.1 A相制备：精密称取吐温80、酒石酸、山梨醇、明胶、尼泊金甲酯、PVP-K90置于烧杯A中，加入纯水，再置于60℃恒温水浴中，搅拌混合均匀后加入高岭土及现配制的EDTA-2Na溶液。

3.2.2 B相制备：精密称取甘油、丙二醇、主药DHEP置于烧杯B中，待主药溶解后，加入NP-700、甘羟铝、CMC-Na、钛白粉，边加边搅拌。

3.2.3 溶液涂布法：A相加入B相，搅拌成膏状，搅拌速度不宜过快，避免形成气泡从而影响涂布及含量均匀度。将膏体均匀涂布在背衬材料上，放置在60℃烘箱中干燥成型。

3.3释放及含量测定（浆碟法、紫外分光光度法）

3.4 质量评价及稳定性考察（初粘力、持粘力、感官评价、赋形性、含膏量、皮肤追随性、膜残留量、回收率与精密度考察、稳定性试验、辅料影响考察）

熟悉药品质量研究的一般流程，对试验进行详细的方法学研究，建立有关物质和含量的分析方法，用建立的方法对制剂进行稳定性研究。

3.5体外经皮渗透试验

[文献综述]：

1.双氯芬酸简介

双氯芬酸作为一种重要的非甾体类抗炎镇痛药物，临床已广泛应用于骨、关节和软组织疾病引发的炎性疼痛治疗，是抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。其作用机制为抑制环氧化酶 COX 活性，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素。同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度而间接抑制白三烯的合成^[2]。

其临床应用特点如下^[3~5]：①药效强，其镇痛、消炎、解热作用比阿司匹林强 26～50 倍，比吲哚美辛强 2～2.5 倍；②效果好，双氯芬酸口服吸收迅速，服后 1～2 小时内血药浓度即达到峰值，与血浆蛋白结合率高达 96%，且滑液中的浓度高于血浆；③消除快，主要从肾脏排泄，t1/2为 1～2 h；④不良反应少，与许多传统的非甾体抗炎药（抑制 COX-1 的作用明显高于 COX-2）比较，在等效抗炎剂量下，其胃肠道反应等副作用相对较轻；⑤应用剂量小。

双氯芬酸口服具有肝脏首过效应，故只有约 50%的剂量能够进入体循环。其不良反应主要为胃肠道反应，会引起胃肠道紊乱、恶心、呕吐及胃痛等。因而肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用，孕妇和哺乳期妇女也不宜使用。

2.巴布剂简介

巴布剂物料包括药物原料、基质物料、背衬和盖衬等，其中基质物料是巴布剂的基础。巴布剂基质物料主要有黏着剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、填充剂、软化剂、防腐剂和透皮促进剂等^[6]。

2.1黏着剂

黏着剂是使巴布剂膏体产生粘性的主要基质，主要分为天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。最常用的是聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠等。一般用量约为0.5%一50%，最适用量为5%一25%。

2.2保湿剂

保湿剂是确保巴布剂含水量的物质，对巴布剂的赋形性、粘着性和释放度均有影响,巴布剂含水量高，最大可达到60%。常用的保湿剂有聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙二醇等，常用范围为1%一70%，最适范围为10%一60%。

2.3交联剂

交联剂通常为高价金属化合物，高价金属离子通过与水溶性化合物的羧基交联，形成网状结构，提高了基质的内聚强度，有利于巴布剂的成型，解决了巴布剂易烂膏、成型性差、易剥落、冷流和污染衣物等缺点。常用的交联剂有钙盐和铝盐。一般用量为0.1%一0.5%。

2.4交联调节剂

交联调节剂是调节交联速度和交联程度的物质。常用的交联调节剂有pH调节剂和鳌合剂。pH调节剂是指调节基质体系的pH,溶解交联剂(铝盐或钙盐)，释放出金属离子的有机酸，最常用的有酒石酸、柠檬酸等。鳌合剂通过与金属离子鳌合，降低交联速度，常用的鳌合剂为EDTA。

2.5填充剂

填充剂是巴布剂成型的关键，一般用量为基质的20%。常用的有白陶土(高岭土)、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、二氧化钛等，其中高岭土具有吸附性，可吸附挥发性药物以降低损失。

2.6其他成分

巴布剂处方中有时还需加入软化剂和其他附加剂。此外，也可加入适量的抗氧化剂(维生素E、EDTA等)和防腐剂(苯甲酸、尼泊金等)，抗氧化剂和防腐剂用量和类型按药物的释放和对皮肤的刺激性而定。

3.巴布剂质量评价标准

巴布剂质量评价指标分为感官指标和仪器指标。感官指标通常包括巴布剂的外观、基质均匀性和涂展性、膏体的柔软性、皮肤的贴敷性、关节的追随性以及皮肤的刺激性等。自《中国药典》2000年版开始收载巴布膏剂，国内巴布剂产品的质量检测有了法定标准。2005年版《中国药典》对巴布剂黏着力(初粘力、剥离强度和持粘力)、体外释放度、赋形性以及含膏量等做了相关规定。

[进度安排]：

2015.3.2-3.6 确定实验课题

2015.3.7-3.20 原料药合成

2015.3.21-4.15 处方筛选及巴布剂制备

2015.4.16-4.30 释放及含量测定

2015.5.1-5.15 质量评价及稳定性考察

2015.5.16-5.30 完成毕业论文

[参考文献]：

[1].王军. 双氯芬酸钠巴布剂的制备及体外透皮研究[J]. 中国药师.2009, 12(5):573-575.

[2].Priyanka A, Biswajit M. Design, development, physicochemical, and in vitro and in vivo evaluation of transdermal patches containing diclofenac diethylammonium salt [J]. Jounal of Pharmaceutical Science, 2002, 91(9): 2076-2089.

[3].杨芳炬，方治平，等. 双氯芬酸钾的药效研究[J]. 华西药学杂志，2000, 15 (1):27-29.

[4].胡爱萍，胡国新. 双氯芬酸的制剂及药代动力学特点[J]. 温州医学院学报, 2005, 35 (1):80-82.

[5].王雪洁，高彩芹. 双氯芬酸的药理作用及临床应用[J]. 山东医药工业，2001, 20(3)：76-78.

[6].刘秀洁. 双氯芬酸钠巴布剂的研制及体内外透皮动力学研究. 华东理工大学硕士学位论文.