开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
背景 ：
难溶性药物的口服给药一直是药剂学领域研究的重点和难点,低溶解度除了造成口服吸收差、生物利用度低的问题外,还可能引起个体间药效差异大和药效-剂量不成比例等问题,已成为制约其发展的关键因素之一。采用纳米技术可显著提高难溶性药物的溶解度,促进跨膜吸收,具有良好的发展前景。然而,纳米给药系统如纳米乳等在制备过程中需使用一定量的表面活性剂,往往占油相的20-30%,这些表面活性剂对机体都有潜在的毒性；再者,纳米给药体系在水性环境中不稳定,容易发生粒子间聚集、相分离、融合和药物氧化、水解等,难以长期保存；另一方面,纳米给药体系的“固态化”是提高其稳定性和实现长期保存的理想方法,但多数纳米给药体系难以直接固体化。因此,本文的目的在于寻找更加高效且无毒的纳米给药系统稳定剂,并利用稳定剂本身的理化特性,实现对纳米给药系统的固体化。采用对人体无毒无害的食物蛋白,大豆分离蛋白(SPI),构建包含难溶性药物的纳米乳、以该纳米乳为模板的壳交联化纳米囊和纳米结晶递药系统, 对于实现纳米给药系统的长期保存和转化具有重要参考价值。大豆分离蛋白是从大豆中提取的蛋白混合物，主要由7s（ beta;-大豆伴球蛋白）和11s（大豆球蛋白）构成，两者的非极性氨基酸残基的含量分别为62.5%和34.8%（摩尔％）。11s为六聚体结构，分子量和等电点分别为300-380kda和4.8；而7s为刀豆素和莱豆素结构，分子量和等电点分别为18-21kda和6.4 。这种食物蛋白和一般的表面活性剂一样，具有双亲性，同时具有更为良好的水溶性和可作优良的阻隔材料。因此，这种蛋白具有更好的灵活性，并可以快速吸附在有机相／水界面上，从而稳定纳米载体。
研究内容：
目前，具有壳核结构的纳米载体正在被开发利用以解决过往载体载药量低的缺点，一般这些载体都是通过用各种材料包裹胶体微粒或者液滴等形成的。表明活性剂和嵌段共聚物形成的胶束制剂也具有壳核结构，可以大量载药，但是必须要保证制剂的临界胶束浓度，这就要求制剂不可以随意稀释，且稳定性较差。如果成功设计高稳定性的具有壳核结构的纳米载体是最近的研究热点之一。为了实现高载药量,高稳定性，本研究开发的是一种具有壳核结构的纳米载体。SPI可以很好地稳定纳米乳,粒径约为200nm,其乳化能力和生物相容性要优于考察的常用表面活性剂；食物蛋白的浓度、水相pH值和均质压力和循环次数明显影响纳米乳的粒径、离心稳定性和zeta-电位。大鼠体内口服生物利用度研究表明，SPI稳定化纳米乳可以显著促进难溶药物的口服吸收。这些生物相容性理想的食物蛋白可以替代传统表面活性剂构建纳米乳。以SPI/WPI/beta;-LG稳定化纳米乳为模板,非诺贝特为模型药物,采用将交联剂钙离子加入内油相的界面交联化方式制备纳米囊。制备方法为高速剪切-高压均质法,在该过程中纳米乳模板的生成和交联化纳米囊的产生是同步的；对影响交联化的水相pH值和交联剂钙离子浓度进行了考察,并对其交联化机理进行了初步探讨；交联化纳米粒子抗十二烷基硫酸钠破坏作用明显提高；该纳米系统具有良好的载药能力和理想的包封率；细胞毒性实验表明壳交联化过程没有影响该系统的生物相容性。利用这种食物蛋白稳定化纳米乳为模板和本实验的交联技术,成功构建了一种新的纳米囊载药系统。该制备方法简单、易于重现,纳米乳模板的生成和壳交联化可以同步进行。
研究步骤：
- 采用高速分散和高压均质乳化法制备SPI/胆盐杂化纳米囊
- 测定纳米囊粒径，Zeta电位及包封率
- 将载药纳米囊注入大鼠体内，进行单向在体肠灌流实验
- 取大鼠的组织器官进行活体成像，组织分布等检测
- 对实验数据进行分析，评价药物的吸收机制
实施计划：
2015年3月－2013年1月 文献调研及文献研读
2015年4月－4月中旬 掌握纳米囊制备的方法及理化性质的检测方法
2015年4月中旬－5月中旬 完成纳米囊载体的在体评价
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