开题报告内容：
消化性溃疡是一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致生活质量下降。消化性溃疡药物治疗成为目前研究开发的重点和热点之一。20 世纪80 年代问世的质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIS) 是目前治疗消化性溃疡病抑制胃酸分泌最有效的药物，其特点是作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中氢离子- 钾离子- 三磷酸腺苷酶的活性，从而抑制胃酸分泌[1]。质子泵抑制剂（PPI）是20世纪80~90年代治疗酸相关疾病的一个重要进展，对溃疡病、胃食道反流病（GERD）和胃泌素瘤等的内科治疗是一个突破。ES，商品名耐性。它是奥索拉唑的S型光学异构体，由于其药代动力学的特点，治疗GERD优于目前已有的4种PPI[2]。
ES是全球第一个单一异构体质子泵抑制剂，其主要用于治疗胃食管反流病，HP阳性的消化性溃疡与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病。ES是通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的质子泵，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。ES口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度比R-异构体高，且抑酸作用更强，其镁盐形式改变了ES化学性质，含有三个结晶水，为颗粒状结晶，室温下放置五年以上，不变色，含量不下降。但由于其结构式含有亚砜基，在酸性介质中不稳定，易降解。因此就药物稳定性而言，显然口服固体制剂的ES必须被保护起来以防止其与胃酸的直接接触，使活性物质能够被完整的传送到胃肠道吸收部位，故而采用肠溶衣颗粒。即提高ES在肠中的释放量，减少其在胃中释放，制备具有较高生物利用度的ES肠溶制剂，其具有一定的临床意义。[3]
本课题研究的是将ES制成肠溶微丸胶囊，该制备方法优点在于：第一，其服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性减少或消除。第二，微丸胶囊在胃肠道内基本不受食物输送节律影响，直径小于2mm的微丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空影响，对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果可能性。第三，微丸胶囊剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。
本课题采用流化床包衣法制备ES肠溶微丸胶囊，在空白丸芯上依次包以主药层、隔离层和肠溶层，制备成ES肠溶微丸，将肠溶微丸装入普通胶囊制成ES肠溶微丸胶囊，并考察制剂的载药率及在人工肠液和人工胃液中的释放情况[5]。并按照《中国药典》对肠溶微丸进行含量测定和溶出度研究，对工艺条件和工艺参数进行系统优化，验证制备工艺的合理性，以保证制备的肠溶微丸胶囊剂在人工肠液中溶出迅速而且完全，工艺稳定。流化床包衣过程中影响因素很多，如雾化压力和温度、进风量、喷液速度等。ES对温度十分敏感，包衣过程中要严格控制桶体温度。另外，静电作用也是影响包衣成膜的重要因素，微丸会静电吸附在壁上而不参与流化，不能完全包衣，在酸条件下试验时，少数微丸会发生明显的变色。因此在主药层包衣液中加入滑石粉作为抗静电剂，就是为了避免微丸之间以及微丸与容器之间的静电作用，可有效防止静电现象发生。主药层包衣液中加入吐温-80 可有效提高微球的载药情况[4]。
参考文献：
[1] 徐红冰,归成. 质子泵抑制剂市场前景看好[J]. 上海医药, 2010, 31(5): 211- 214.
[2] 杜 丰. 新型质子泵抑制剂[J]. 首都医药, 2004, 6: 57.34-35.
[3] 陈眉眉.泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂的研制 [D].2010:1-6.
[4] 张 晶,陆伟民,宋洪涛,周 欣,张敏新.泮托拉唑钠肠溶微丸的制备[J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40(12): 911-914.
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