一、 研究的主要目的和意义硼替佐米(BTZ)是一种二肽硼酸类似物,它能通过分子中的硼酸基团与几种蛋白酶活性部位中的苏氨酸残基相结合,从而抑制癌细胞中的蛋白酶体。
这种药物目前主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗,然而,BTZ对于许多实体肿瘤的抑制活性则较低,并且具有显著的剂量限制性毒性。
其原因除了可能是因为不同的癌细胞系中的蛋白酶体对BTZ的敏感性不同以外,还有可能是因为BTZ的药物代谢动力学性质不好,例如BTZ与蛋白质非特异性结合以及从肝中快速清除,这些因素都可能影响BTZ对实体肿瘤的抑制效果。
多巴胺(DA)是一种重要的儿茶酚胺类神经递质,其中同时存在邻苯二酚基团和伯胺基团,这使得许多功能分子可以连接到材料表面上。
DA能在弱碱性环境(pH=8.5)下氧化自聚合形成聚多巴胺(PDA),PDA具有极大的应用空间,重要的一点是,PDA的细胞毒性低,是一种极有潜力的药物载体。
PDA中具有大量的邻二酚羟基,这些邻二酚羟基能与BTZ中的硼酸基团结合,并抑制BTZ的蛋白酶体抑制作用。
通过这种结合作用,我们可以将BTZ嵌入PDA纳米粒中,减少BTZ与蛋白质的非特异性结合,同时减缓其体内清除速率。
这种结合是可逆的,在低pH的环境下,BTZ可以从中解离并释放出来。
以下两种情况可以利用这一点:1、在细胞外的弱酸性肿瘤间质中,可以通过这种作用实现药物的局部释放;2、通过细胞表面受体介导的细胞内吞作用,可以通过此作用,让药物在细胞内酸性更强的内含体中解离释放出来。
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