外源性H2S对果糖诱导肝细胞氧化损伤的作用及其机制研究
[研究的主要目的和意义]
脂肪性肝病 ( fatty liver disease, FLD ) 由遗传--环境--代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征。通常分为酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD )和非酒精性脂肪性肝病 ( nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD )。
非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史, 以肝细胞脂肪变性和脂质储积为特征的临床病理综合征[1]。根据病因可将非酒精性脂肪肝分为原发性和继发性两大类。原发性非酒精性脂肪肝病主要与代谢综合征和遗传因素有关，而继发性非酒精性脂肪肝病多与某些疾病或特殊原因有关。[2]根据非酒精性脂肪肝病发展的不同阶段主要分为:单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎( NASH)、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。
随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化, 非酒精性脂肪肝已经取代了病毒性肝病而成为慢性肝病的首位原因 ，发病也呈现上升趋势。NAFLD和代谢综合征关系密切，近年研究者逐渐认识到NAFLD是代谢综合征的一个重要组成部分，是代谢综合征的肝脏表现，和心血管的发病密切相关。非酒精性的脂肪肝病的确切发病机制目前尚不清楚，但二次打击学说被普遍认可，该学说认为胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积，成为非酒精性脂肪肝病发病过程中的一次打击；而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧化应激和炎症则形成二次打击，最终导致非酒精性脂肪肝病的发生[3]。
饮食因素被认为是导致脂肪肝发生的重要环境因素。大量研究表明，高碳水化合物、高脂肪饮食的过量摄入成为诱发非酒精性脂肪肝的重要因素。果糖为己糖单糖，为葡萄糖的同分异构体，和蔗糖、葡萄糖一样，都可以作为调味剂。由于高果糖玉米糖浆味道非常甜，价格低廉，使得它的消费速度快速增加，所以其在体内的代谢及对健康人们广泛研究既往研究表明。饮食中的单糖成分，特别是果糖的摄入与NAFLD相关，而其中主要机制之一可能是果糖的促进脂质合成作用；而且通过查阅文献，了解到科学家们做了很多实验，发现摄入果糖对血液波动影响小，不会明显升高胰岛素水平，且可代替葡萄糖和蔗糖作为糖尿病患者的甜味剂食用,但后面又有科学家通过做了大量的研究实验，并发现高果糖饮食可导致机体出现代谢综合征，表现为：胰岛素抵抗、高甘油脂血症等严重时c出现脂质异味沉淀，长期摄入果糖饮饮可能会导致肥胖等。而且我们知道进食果糖及其他含有果糖的食物后，果糖经小肠上皮细胞吸收并转运至肝门静脉，因此所以被吸收的果糖都要先经过肝脏。而且口服果糖后，血浆果糖浓度的增加保持在微克级范围内，表明肝首过效应摄取果糖几乎达到100%。
H2S,被证实是继NO、CO之后的第三种存在于体内的新型的内源性气体小分子，广泛参与生理病理过程，H2S在体内存在形式有气体（1/3）、NAHS（2/3），另外H2S生理学作用包括：稳定血压，舒张血管，调节胃肠道功能，调节神经兴奋，保护肾脏功能，抗癌等。以及涉及的相关机制包括抗氧化应激，抗炎症反应，稳定线粒体功能等，查阅文献之后，发现有人已对内源性H2S对果糖诱导肝细胞损伤的作用及其机制研究过，并有一定的作用，因为本课题是用细胞作为研究对象，所以探索的是外源性H2S对其的作用。本研究拟用高糖诱导肝细胞形成非酒精性脂肪肝的模型, 模仿过量摄食高果糖饮食诱发人类非酒精性脂肪肝的形成过程, 通过检测肝细胞内的各项生物指标来研究H2S对果糖诱导肝细胞氧化损伤的作用及其机制研究。
[拟研究或解决的问题]
1.掌握非酒精脂肪肝病肝细胞模型的构建方法。
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