MPA及其修饰物体内抗卵巢癌药效学研究文献综述

文献综述

1、引言

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，术前鉴别卵巢肿瘤的组织类型及良恶性相当困难。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。卵巢上皮癌患者手术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官，在早期诊断上是一大难题。

醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)是一种合成的黄体孕激素，广泛用于治疗月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等，注射剂可用作长效避孕药，大剂量用于治疗乳腺癌等。

2、醋酸甲羟孕酮简介

药物名称：醋酸甲羟孕酮（MPA）

药物别名：安宫黄体酮；甲孕酮；甲羟孕酮醋酸酯；安宫黄体酮；安宫黄体酮（醋酸甲羟孕酮）；甲羟孕酮酯；乙酸羟甲孕酮、甲孕酮；甲羟孕酮乙酸酯

英文名称：medroxyprogesteroneacetate

性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭。不溶于水，易溶于氯仿，微溶于无水乙醇

熔点：202～208℃

3、醋酸甲羟孕酮（MPA）的药理作用

醋酸甲羟孕酮为作用较强的孕激素，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射时为黄体酮的20～30倍，口服时为炔孕酮的10。15倍。该药也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显的雄激素效应，最接近天然的孕酮。该药能增加

宫颈黏液黏稠度；也可通过对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成索(LH)的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，故有避孕作用。当血中药物浓度超过0．1g／L时，LH和雌二醇(E：)均受到抑制，从而导致排卵受阻。醋酸甲羟孕酮的抗肿瘤作用可能与其抗雌激素作用有关。大剂量时，该药可抵消雌激素促进肿瘤细胞生长的效应，对敏感细胞具有直接的细胞毒性作用，但对耐药细胞则无此作用；也可通过增强E：一脱氧酶的活性而降低细胞内雌激素的水平，诱导肝5a一还原酶而使雄激素不能转变为雌激素等，从而产生抗肿瘤效应。此外，该药还可通过对腺垂体的负反馈作用，抑制LH、促肾上腺皮质激素(ACTH)及其他生长因子的产生。

4、醋酸甲羟孕酮抗肿瘤作用

醋酸甲羟孕酮常用于不能手术、复发性或转移性激素依赖性肿瘤的姑息治疗或辅助治疗，如乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和前列腺癌等。研究结果表明，长期口服醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌，可激活表皮生长因子受体，从而起到治疗的作用。

增强顺铂对人卵巢癌耐药细胞的抗肿瘤作用：醋酸甲羟孕酮在体内具有明显的逆转人卵巢癌耐药细胞对顺铂的耐药作用，其机制可能与其可诱导细胞凋亡、增加细胞内顺铂的积累有关。抑制盆腔病理血管生成：醋酸甲羟孕酮对卵巢癌盆腔病理血管生成有明显抑制作用；联合化疗可延长卵巢癌患者的生存时间；髂内动脉造影显示的盆腔病理血管，可作为评价治疗效果及预后的指标；连续服用12个月的醋酸甲羟孕酮是安全的。

5、抗肿瘤模型

小鼠肿瘤模型按照建立的方法可分为以下几类：（1）自发小鼠模型（2）诱发小鼠模型（3）移植小鼠模型（4）转基因小鼠模型(5)基因敲除小鼠模型（6）可调变的小鼠肿瘤模型

此课题是研究MPA及其修饰物抗卵巢癌，故选用移植小鼠模型。

移植肿瘤包括同种移植和异种移植，所谓同种移植就是将可移植的肿瘤移植于同系或同种受体小鼠。异种移植是指将人类肿瘤移植在小鼠身上使其生长发育。

（1）建立移植瘤的基本条件

建立移植瘤时的取材：所取的瘤组织要新鲜、无坏死、无包膜；移植过程要严格无菌操作；组织块移植时动作要快速，瘤细胞系的移植要取生长最佳的细胞进行移植。移植瘤受体动物：鼠龄要求在4周左右为佳，年幼动物比成年动物为好（包括免疫缺陷动物）。移植部位：常规最佳移植部位是背侧皮下。也可移植于其他部位，如眼球前房、脑内、肾包膜下等。④移植瘤组织的方法：原代移植以小块移植为佳，而传代瘤株时可使用瘤细胞悬液移植法。后者也为大批实验时所使用的移植方法。

（2）移植瘤传代的成功标准

接种成活率为100%；自发消退率减少到最低限度（不一定完全达到零）；生长速度稳定；④宿主寿命相似（重复性强）；⑤宿主反应性低（排斥能力低下）；⑥瘤组织的细胞的组织学结构仍保持与原发瘤相似，若来自瘤细胞系的瘤株，应在返培养后仍保持原来的瘤细胞生物学特性。即以上条件都趋于稳定，即可为移植瘤模型，也称为瘤株。

6、研究意义

化学治疗卵巢癌的一线药物有顺铂，但是卵巢癌严重对顺铂产生耐药性，而醋酸甲羟孕酮对多种肿瘤具有治疗作用。研究表明，醋酸甲羟孕酮对人卵巢癌移植瘤内肿瘤新生血管生成和肿瘤细胞具有抑制作用。抑制和破坏卵巢肿瘤区新生血管的生长，阻断血供导肿瘤细胞和阻断转移路径。

7、参考文献

[1]E.KGeissler.Canimmunosuppressivestrategiesbeusedtoreducecancerriskinrenaltransplantpatients?TransplantationProceedings,2010,42:S32-S35.

[2]PennI.Cancersinrenaltransplantrecipients.AdvRenReplTher,2000,7:147.

[3]BullJF,GrossTG,WoodleES.Malignancyaftertransplantation.Transplantation2005;2suppl:S254-64.

[4]WangK,ZhangH,LiY,etal.Safetyofmycophenolatemofetilversusazathioprineinrenaltransplantation:asystematicreview.TransplantProc2004;7:2068-70.

[5]AllisonAC,KowalskiWJ,MullerCD,etal.Mechanismofactionofmycophenolicacid[J].AnnNYAcadSci,1993,696:63-196.

[6]BumgardnerGL,RobertsJP.Newimmunosuppressiveagents[J].GastroenterolClinNorthAm,1993,22:421-425.

[7]叶思款，季波，吴佩兹，张丽梅醋酸甲羟孕酮的药理作用与临床应用中国药业2009（0507）

[8]谢守珍;顾美皎;程冀平醋酸甲羟孕酮对恶性肿瘤诱导血管形成的抑制作用中华妇产科杂志1998(02)

[9]仲建新;曾新平;王迪醋酸甲羟孕酮增强顺铂对人卵巢癌耐药细胞抗癌作用的研究现代妇产科进展2007(08)

[10]胡琢瑛;邓晓谷孕激素对人卵巢癌细胞株HO8910细胞增殖及凋亡的影响中华妇产科杂志2000(07)

[11]胡琢瑛;邓晓谷孕激素对人卵巢癌细胞株HO8910细胞增殖及凋亡的影响[期刊论文]-中华妇产科杂志2000(07)

[12]谢守珍;王晶;宋成文甲羟孕酮对孕激素受体阳性/阴性癌组织诱导血管形成的抑制作用[期刊论文]-医药导报2005(05)doi:10.3870/j.issn.1004-0781.2005.05.014

[13]李燕；程文俊醋酸甲羟孕酮体外诱导卵巢癌SKOV-3细胞株凋亡的研究中华肿瘤防治杂志2009,16（22）

[14]闫晓楠醋酸甲羟孕酮对上皮性卵巢癌细胞上皮间质转化的影响及其作用机制研究

河北医科大学硕士论文（2013）

[15]华克勤雌、孕激素对卵巢上皮性癌细胞转移及其信号传导通路的影响复旦大学博士论文（2006）