抗肿瘤新化合物的设计与合成文献综述

1、肿瘤的介绍

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。若发生在重要器官也可产生严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。

恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。

异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，引起内分泌紊乱的临床症状，这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如胃癌、肝癌、结肠癌，也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系统（弥散性神经内分泌系统）的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、嗜铬细胞瘤等。

由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉积等）引起内分泌、神经、造血、消化、骨关节、肾脏、皮肤等系统发生病变，引起相应的临床症状，称为副肿瘤综合症状。

2、酪氨酸激酶的介绍

蛋白酪氨酸激酶家族（TKs）催化磷酸从ATP转移至多肤链酪氨酸残基上。人类基因组包括了90个TK和43个类似TK 的基因,这些基因的产物调节细胞的增生、存活、分化、功能和运动。早在25年前,在逆转录病毒诱导产生的动物肿瘤中,就认为TKS 可能是癌基因。然而,因为仅有极少的证据说明其在人类癌症中发挥始动作用,并且考虑到药物的特异性和毒性,所以在开发癌症治疗药物时被忽视了。但随着TK融合蛋白BCR-ABL抑制剂甲磺酸伊马替尼（imatinib mesy-late、商品名为格列卫）在慢性粒细胞白血病（CML）中的成功应用、TKs的前景发生了根本的改变。现在认为TKs是癌症化疗很好的靶点。

2.1TKs靶向治疗癌症的机制

TKs可以通过多重药理学机制被抑制。TK抑制药物发现后,人们试图想找到一些小分子能够通过干扰TK与ATP或底物的结合来直接抑制酶的催化活性：或阻止TK二聚化而抑制融合TKs的活性；TKs受体的抗体通过中和受体、阻断与受体结合、受体内化或可能产生的抗体介导的细胞毒性作用而阻断TK信号传递。与热休克蛋白（如热休克蛋白90,Hsp90）结合可以调节TKS的稳定性,Hsp90的抑制剂能抑制BCR-ABL和HER-2(人类表皮生长因子受体)这样一些效应蛋白的结合。TK靶向治疗的优势主要在于可对其进行药效学研究,将TK对肿瘤细胞的靶向抑制作用与该药物的临床效应联系起来。