氟曲马唑乳膏透皮吸收研究文献综述

文献综述

1.前言

氟曲马唑(flutrimazole)乳膏是新一代咪唑类局部皮肤外用抗真菌制剂，用于治疗真菌感染引起的手足癣、体股癣、花斑癣、头癣、甲癣、外阴炎。通过抑制羊毛甾醇-14-去甲基酶的活性，干扰麦角固醇合成，导致真菌细胞膜变性，从而达到抗真菌的作用，具有广谱抗菌活性，而且耐受性良好，毒性较小。该药已有的剂型包括1%乳膏、散剂、香波和溶液，2%靶位释放的阴道乳剂及阴道片剂（500mg）。

现以本制剂中氟曲马唑透皮吸收量为指标，研究其药物透皮吸收情况。并与市售样品进行比较，以确定两种制剂透皮吸收性能的异同。

2.药物的性质与用途

氟曲马唑：该药在临床上适用于由黄癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌引起的皮肤表面霉菌感染，如足癣（体育足）、体癣、面癣和股癣的外用治疗，还用于皮肤表面念珠菌感染。其抗菌谱广，抗菌活性强，在体内外对皮肤癣菌、酵母菌都有效[1-2]，同时还具有抗炎活性，局部用药耐受性好[3]。

在体外试验中[4-5]用EmmonsSabouraud右旋糖琼脂、鉴别敏感性试验琼脂和Kimmig肉汤培养基一系列二倍释稀试验的研究表明：氟曲马唑对人和动物皮肤真菌、酵母菌、丝状菌、腐生菌具有强效、广谱的抗真菌活性；对大多数菌株最小的抑制浓度（MIC）为0.025-5.0g/ml；对白念珠菌和热带念珠菌具有中等敏感性，对大多数菌株的抑制浓度为2.5或5.0g/ml；对须发癣菌较为敏感，大多数的MIC为0.6g/ml；对抗短帚霉菌的MIC为0.15-0.6g/ml，在该体外试验研究中，对照物联苯苄唑的MIC大多数明显高于(≥1个数量级)氟曲马唑或克霉唑；M.Merlos,MLVericat等[6]对小鼠耳朵水肿的炎症模型的研究中显示氟曲马唑有显著的抗炎特性，对花生四烯酸、对苯二甲酸、蒽三酚三种药物诱导的小鼠耳朵水肿抑制作用明显。

氟曲马唑的抗真菌、抗炎双重属性，在治疗伴有炎症的真菌感染时效果明显。氟曲马唑[7]由胞间途径渗入皮肤后可迅速通过表皮各层，主要储积在棘-粒层和基底层，角质层和透明层阻挡药物渗透能力较弱，而氟曲马唑在表皮基底层滞留可推测该层阻止药物进入皮肤真皮层，氟曲马唑透过真皮的能力弱，真皮吸收度低；氟曲马唑急性毒性很小。

药物代谢动力学:氟曲马唑生物半衰期（t1/2）[8]为14.43.8h，清除率（CI）为6.70.8L/h，克霉唑（t1/2）为4.60.8h，清除率（CI）为13.61.0L/h；由此可知氟曲马唑的半衰期远超过克霉唑，且氟曲马唑清除率低于克霉唑，假设两者抗真菌活性相当，氟曲马唑能更长时间保持较高的药物浓度，因此能够更长时间发挥抗真菌活性，利于浅部真菌感染的治疗。

3.HPLC法简介

高效液相色谱法（HPLC）是20世纪60年代末70年代初发展起来的一种新型分离技术。在经典液相色谱基础上，引入了气相色谱的理论，在技术上采用了高压泵、高效固定相和高灵敏度检测器，因而具备速度快、效率高、灵敏度高、操作自动化的特点。HPLC法的基本原理是溶于流动相中的各组分经过固定相时，由于与固定相发生作用（吸附、分配、离子吸引、排阻、亲和）的大小，强弱不同，在固定相中滞留时间不同，从而先后从固定相中流出。HPLC仪器一般由5个部分组成，分别是高压输液系统，进样系统，分离系统，检测系统和数据处理系统。高效液相色谱分为吸附色谱，分配色谱，离子交换色谱，凝胶色谱，其中分配色谱又分为正相分配色谱和反相分配色谱，凝胶色谱可分为凝胶渗透色谱和凝胶过滤色谱。

4.透皮给药与吸收

透皮给药是药物通过皮肤吸收的一种给药方法，可避免胃肠道降解和肝脏首过效应；皮肤贮库作用使血药浓度稳定持久，提供可预设和较长的作用时间；用药部位在体表，中断给药方便，提高安全性和顺应性[9]。

5.药物透皮吸收机理

皮肤的主要功能是屏障作用,阻止体内水分和电解质的丧失,防止水分进入体内,阻止外界微生物和有害化学物质对机体的损伤。另一个功能是吸收作用。皮肤的屏障作用主要是由角质层承担。角质层由多层重叠的含有纤维蛋白角质素的细胞板组成。药物透皮吸收首先要通过角质层屏障,角质细胞膜含有类脂质,可起半透性膜作用,它是药物吸收的主要途径。药物的吸收绝大部分是通过细胞吸收,是一种被动扩散过程,而通过表皮细胞间的汗腺,毛囊和皮脂腺药物的吸收,与通过角质细胞的药物吸收相比要少得多[10]。

6.影响药物透皮吸收的因素

影响药物透皮吸收的因素颇多，主要来自3方面：皮肤、药物、剂型（广义）[11]。药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一Z形图，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油／水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油／水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。

7.透皮吸收促进剂

大多数药物由于自身的理化性质,其透皮速率满足不了治疗要求，而实际应用又制约了透皮制剂的面积，因而，提高药物的透皮吸收率是开发透皮给药系统的关键[12]。促渗剂对皮肤的作用形式是复杂多样的,普遍公认主要的途径有3个:破坏高度有序的胞间类脂结构、与角质蛋白相互作用和改变药物在载体和皮肤间的分配系数,即LPP理论[13]。目前有化学促渗、物理促渗、药剂学促渗以及各种技术的联用等促渗技术[14]。

8.参考文献

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