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文献综述
前言：细胞凋亡是由一系列基因控制的细胞程序化死亡,它通过外源性或内源性的凋亡信号激活细胞内的自杀性程序。在1964年，有学者提出细胞程序化死亡，在1972年，被正式称为细胞凋亡。而Bcl2蛋白家族是目前研究细胞凋亡相关基因最多的一类蛋白质。其中包含抑制和促进细胞凋亡功能相反的两类蛋白质。Bcl2蛋白家族及其家族成员共同构成一个异常复杂的作用网络,共同调控细胞凋亡。其调节细胞凋亡的机制可能于Bcl2蛋白家族与线粒体、Bcl2蛋白的相互作用、细胞内Ca2 ;及氧自由基有关[1]。
细胞凋亡受阻还是导致肿瘤细胞对细胞毒性药物产生耐药的原因之一。过度表达的PHB在未分化的GC抑制细胞凋亡而伴随产生的抗凋亡蛋白Bcl2和Bclxl，降低线粒体释放细胞色素c和抑制胱天蛋白酶-3活性[2]。
而Bcl2基因编码的p262Bcl22过度表达引起肿瘤细胞抗凋亡,从而导致肿瘤细胞对化疗产生耐药性。细胞凋亡逃逸作为肿瘤细胞的基本生物学特性之一，在肿瘤形成和发展过程中都具有重要作用[1]。自最初在血液系统恶性肿瘤中发现抗凋亡B细胞性淋巴瘤-2（Bcelllymphoma-2，Bcl2）家族蛋白的作用，至今，已有大量研究证实，肿瘤细胞中抗凋亡蛋白的上调在不同类型肿瘤细胞的凋亡逃逸过程中都具有重要作用，并相继出现开发出相应的抗肿瘤药物。近来一项系统性调查和Meta分析表明，Bcl2及其他抗凋亡家族蛋白失调是区别正常细胞与肿瘤细胞的主要特征之一。
Bcl2基因家族，位于正常人体内的第18号染色体，而在患者中位于14号染色体，该断裂点为滤泡B细胞淋巴瘤的表面标志物。Bcl2家族成员的主要作用是与组织细胞凋亡相关，而非促进细胞的增殖。Bcl2基因家族成员众多，如Mcl1、A1、NR－B、Bcl－x、Bcl－w、Bak、Bax、Bad、Bim等，据其作用不同，可分为两种：一种是抗凋亡的基因，如Bcl2、Bclw等，其中，。Bcl2生理功能是抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，在一些癌细胞中Bcl2呈过度表达。Bcl2的亚细胞的定位已经明确，它在不同的细胞类型中可以定位于线粒体、内质网以及核膜上，并通过阻止线粒体释放细胞色素C而发挥抗凋亡作用[3]。此外，Bcl2具有保护细胞的功能，Bcl2的过度表达可引起细胞核谷胱苷肽(GSH)的积聚，导致核内氧化还原平衡的改变，从而降低了Caspase的活性。
根据Bcl2家族所含有的BH结构域以及在细胞凋亡中发挥的效应的不同，可大致分为抗凋亡类蛋白、促凋亡类蛋白和只具有BH3结构域的凋亡蛋白等三大类,分别以Bcl2,Bax,Bid为代表。Bcl2蛋白是由Bcl2抑制基因表达的控制线粒体中致凋亡因子释放的抗凋亡类蛋白,Bcl2抑制基因主要分布于线粒体外膜、内质网膜和核膜等。Bcl2蛋白由BH1,BH2,BH3,BH4个结构域构成,其中BH1和BH2是抗凋亡蛋白必备的结构域,两者同时在形成同源或者异源性二聚体和离子通道中发挥重要作用;而BH3和BH4位于N端,形成一个螺旋型结构,该结构是Bcl2蛋白发挥抗凋亡作用的重要结构域。同时,也正是由于Bcl22蛋白可以形成同源或者异源性二聚体,故其在细胞凋亡的过程中可以单独或以二聚体的形式存在而发挥作用;如果它与促凋亡成员如Bax等结合形成异源二聚体,则将会影响Bcl2，蛋白发挥其抑制细胞凋亡的作用。有报道认为,抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例在很大程度上决定细胞是否发生凋亡[4]。
大量实验研究发现,Bcl2蛋白主要通过4种途径抑制细胞凋亡[5]:
(1)抑制谷胱甘肽的外泄，降低线粒体巯基的氧化还原状态以改变其膜电位,最终抑制细胞凋亡
(2)将凋亡蛋白前体Apaf21等定位于线粒体来抑制细胞凋亡;
(3)影响PT通道的开放以阻止细胞色素c等小分子物质自由通过线粒体膜,保护细胞免于凋亡;
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