枸橼酸莫沙必利处方前研究文献综述

文献综述

枸橼酸莫沙必利片处方前研究

吴冬冬

功能性消化不良(FD)，又被人称为胃动力不足或胃动力障碍，是由非器质性病变引起的一组消化不良症候群,表现为持续性或反复发作性餐后饱胀、腹部胀气、早饱、嗳气、厌食、恶心、呕吐、嘈杂、胸骨后痛、反胃等症状,且经胃镜等多种检查无特殊异常。据统计,FD发病率高,约占消化病专科门诊患者的50%[1]。由于FD的治疗无异常,疗效的个体差异大,可以联合用药。西医一般采用促胃动力药,抑制胃酸,保护胃黏膜,抗抑郁剂及心理治疗等措施对症治疗;促胃动力药和抑制胃酸分泌仍是目前治疗的主要药物,同时也采用精神治疗、心理治疗、生活方式治疗、饮食习惯调整等辅助治疗。因社会的发展，生活节奏日趋紧张，功能性消化不良的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长，因此研制一种安全有效的治疗功能性消化不良的药具有重要意义。

枸橼酸莫沙必利为大日本制药株式会社开发的胃动力药，于1998年12月首次在日本上市。本品剂型有2．5mg、5mg片剂和196散剂，国外商品Gasmotin[2]，临床用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。本品为新型胃动力药，强效、选择性5-HT4受体激动剂。莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空[3]。与西沙必利不同的是，本品选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹榻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D2受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。另外，电生理研究表明，本品无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性[4]。

药物通用名：枸橼酸莫沙必利

化学名称：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐

分子式：C21H25ClFN3O3C6H8O72H2O

分子量：650.05

结构式：

理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。易溶于N-二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95%乙醇，不溶于水或乙醚。

处方前研究是利用药剂和分析的方法对剂型进行预测研究和辅助研究。在新药剂型的设计和老药剂型改造中，处方前研究是非常重要的一个研究项目，在处方前研究报告的基础上，较快的设计出较为理想的处方。

药物的热稳定性试验：药物的热稳定性试验可于以下四种状态下进行。即:自然状态，含有5%水分的药物，与湿度为75%的空气平衡后的药物，以及充N2等惰性气体的药物[5]。稳定性试验的温度和时间。一般经常使用的条件是40℃3个月和55℃2个月。最终产品的稳定性试验美国FDA的规定如下:固体剂型在37~40℃，相对湿度75%的条件下，加速实验3个月，如果规定的质量指标仍在所要求的范围内，则此产品的暂定有效期为2年。

药物对光的稳定性试验：一般将药物或其溶液暴露于500cd的强度下，30℃或室温保存4周，与避光保存的样品作对照[6]。

药物与辅料的相容性试验：该试验对于辅料的选择很有帮助。实验一般在55℃与80%的相对湿度下进行，4~8周后检查分解产物[7]。

枸橼酸莫沙必利(MosaprideCitrate)是新一代胃肠促动力药[8，9,10]，目前已上市的枸橼酸莫沙必利片较多，如原药进口的有加斯清；也有国产的，如快力、新络纳、瑞琪等。而如何科学地选择上述药物也将会成为临床中亟待解决的重要问题。由于溶出度试验是在体外对体内生物利用度进行研究与评价的有效替代方法，因此，研究枸橼酸莫沙必利的溶出度将为指导临床用药提供重要的科学依据[11,12]。

由于枸橼酸莫沙必利不溶于水,在实际生产中易遇到溶出度不合格问题,李冠忠，按照普通方法制备的枸橼酸莫沙必利片均存在溶出缓慢,体外和体内生物利用度较低的缺陷。为了提高枸橼酸莫沙必利的溶出度和生物利用度,本发明[12]提供了一种含有枸橼酸莫沙必利的分散片及其制备方法。本发明制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出速度快,溶出差异小,5min累积溶出量接近100％,几乎全部溶出。

陈静[13]目的考察不同厂家枸橼酸莫沙必利片的体外溶出度,评价其片剂质量。方法采用《中华人民共和国药典》(2005年版)溶出度测定法第3法,以盐酸溶液(9→1000)为溶剂,转速为75r.min-1,采用高效液相色谱法测定溶出量,测定波长为274nm,计算累积溶出量。结果在30min内不同厂家的待测药物累积溶出量均70%。结论不同厂家的枸橼酸莫沙必利片均符合质量标准,但不同厂家的产品之间存在很大的差异。

王守箐[14]建立高效液相色谱测定枸橼酸莫沙必利片有关物质的方法。方法:采用C18柱(250mm4.6mm,5μm),以0.05mol.L-1枸橼酸溶液(用氢氧化钠溶液调节pH至4.0)-乙腈(65∶35)为流动相,流速1.0mL.min-1,检测波长为274nm,自身对照法测定。结果:线性范围为0.502～4.016μg.mL-1,r2=0.9978,最低检测限为0.33ng。结论:该方法准确、简便,可以用于枸橼酸莫沙必利片有关物质的测定。

有学者[15]建立反相高效液相色谱法测定枸橼酸莫沙必利片含量,以含有0.2%十二烷基硫酸钠的乙睛一水一甲醇一冰醋酸(4O:35:25:0.5)为流动相,Cl8柱分离,方法简便,重现性好,结果准确可靠。对于本课题有一定的参考意义。

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