毕业论文课题相关文献综述
在世界范围内,约有 1 %的人被精神分裂症所困扰,对精神分裂症的药物治疗始于19 52年在美国上市的典型的抗精神病药氯丙嗦的发现,其后很快出现了许多结构不同和药理性质与氯丙嗓相似的抗精神病药,如氟呱陡醇、三氟拉嗦等。这些药物的不良反应比较多,如锥体外系反应(E PS )、胃肠道反应、催乳素水平升高、过敏反应、体重增加等。20世纪70年代氯氮平的问世后,成为第1个应用于临床的非典型性抗精神病药,由于其 致命的不良反应粒细胞减少症,使白细胞减少,对传染易感性增加,从而大大限制了该药的应用。进人80年代以后,一些新的非典型抗精神病药如利培酮(risperidone)、奥氮平 (olanzapine)、喳硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)以及舍叫噪(Sertind ole)相继进人临床或上市。由于这些非典型抗精神病药不良反应相对较少,所以,很快成为治疗精神分裂症的主要药物。齐拉西酮(ZIP,CP一88059)是由美国辉瑞制药公司研制开发的一个新非典型抗精神病药(商品名:Geodon),可口服或静脉给药。2002年美国FlA 批准上市。
1.1 齐拉西酮简介
齐拉西酮(ziprasidone,ZR,商品名 Zeldox,在美国为Geodon) ,是最新的非典型广谱抗精神病药,用于治疗精神分裂症。它由美国Pfizer公司开发研制而成 ,该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年、2000年9月先后在瑞典上市, 2001年2月FDA批准其胶囊剂在美国上市, 推荐其为一线的抗精神病药物。ZR为苯并噻唑基哌嗪类,其化学名为 5-{2 -[4 -(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]乙基}-6-氯-1,3-二氢- 2(1H)-吲哚-2-酮,分子式为(C21H21CN4OH#HCl)2H2O,其结构不同于其他抗精神病药物。
1.2药理作用
它是一种具有独特性质的选择性单胺能阻断剂,对5一HTZA的亲和性远高于奥氮 平、喳硫平、氟呱陡醇以及氯氮平;对D:受体的亲和性高于奥氮平、喳硫平以及氯氮平,但低于氟呢陡醇。对5一HTZA的亲和性是对环受体亲和性的10倍。另外,本品对5一HTIA,5一HTIB/ID也有很高的亲和性。齐拉西酮能a l肾上腺素受体结合,并且与Ht一组胺受体有微弱的亲和性;本品不与毒覃碱受体(M,)结合。典型抗精神病药如氯丙嗦是通 过阻断多巴胺玖受体发挥作用的,但不良反应如EPS等发生率较高,使其临床应用受到限 制。齐拉西酮是通过对D:受体和5-HTZA,5一HTZC,5一HTIA及5一HTIB/ ;D受体等 的联合阻断作用而发挥作用的。齐拉西酮能够减少ESP发生的机率可能与其对5一H几A受体强的亲和性与对环受体弱的亲和性的比值(5一H几A二)有关。比值高,发生ESP 的机率就小。齐拉西酮对精神分裂症的阴性症状疗效显著,可能是与中枢5一H T功能的提高以及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关。典型抗精神病药尽管也能阻断5一HT受体,但阻断强度较低并且作用部位局限。本品的作用部位除了中枢边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要阻断5一H几受体,解除了5一H T:对DA的抑制作用,调节前额 叶DA使其恢复正常,从而达到治疗阴性症状的目的。齐拉西酮对5一HTIA受体的阻断 作用能够减少运动系统的不良反应如强直性木僵;其镇静和对食欲的增强作用与其对 H一组胺受体的阻断作用有关。齐拉西酮对5一HTZC受体的阻断作用则会引起体重增加,但作用较其非典型抗精神病药要小。
1.3 药物动力学
1.3.1 吸收
齐拉西酮口服后吸收速度快,但其生物利用度较低,约为30%,也有文献报道其口服生物利用度为59% ;与食物同服时生物利用度为60 % ,较空腹服药明显提高,而且高脂肪餐可以使齐拉西酮的生物利用度提高至97 %,其原因可能是高脂肪食物促进高亲脂类药物齐拉西酮的溶解与吸收。单次或多次给药后, 4～6 h血药浓度达峰值,连续服药后血药浓度在2～3d达稳态。齐拉西酮肌内注射剂吸收迅速,达峰时间(tmax) 1h ,生物利用度几 乎达到100 %。
1.3.2 分布
注射或口服齐拉西酮后,其血药浓度时间曲线为双室或单室模型。一项12 例健康志愿者的单剂量交叉药物动力学实验研究显示,口服齐拉西酮平均稳态表观分布容积(Vd) 为213Lkg-1;齐拉西酮与其代谢物的血浆蛋白结合率高达99.18%,且不存在年龄、性别差异,这种高蛋白结合率表明,对肾功能严重损害的精神病患者,通过血液透析也难以消除患者体内的齐拉西酮。
1.3.3代谢
体内外实验研究表明,齐拉西酮在体内外以多种途径代谢,主要经醛氧化酶代谢,其次在肝脏内经 CYP3A4 代谢为活性小或无活性产物,代谢以 I 相代谢为主,有少量代谢物与葡萄糖醛酸结合排出体外。Parkash C等对4名健康志愿者服14C和3H标记的齐拉西酮后研究其代谢和排泄途径,研究发现,齐拉西酮在体内几乎全部被代谢,已有12种不同的代谢产物被分离鉴定。其中主要经醛氧化酶参与的氧化代谢途径有: N2去烷基化反应即哌嗪基N原子和与之相连的乙基断裂;苯并异噻唑环上的S2氧化及苯并异噻唑环上的C =N水合作用,然后S2氧化;此外肝脏微粒体酶可能参与苯并异噻唑环的开裂,接着S2甲基化。在人血浆中,齐拉西酮硫氧化物和亚硫氧化物是主要的代谢产物。齐拉西酮在动物体内的代谢和排泄途径与人体实验相似,但在大鼠体内未见苯并异噻唑环开裂代谢途径; 此外,大鼠体内存在2条次要的代谢途径即哌嗪环N2氧化和吲哚环水解。 研究还发现齐拉西酮在大鼠体内代谢存在性别差异,在雄性大鼠体内, N2 去烷基化是其主要代谢途径 (占齐拉西酮整个代谢途径的42 %～45 %),而在雌性大鼠中,其主要的代谢途径是苯并异噻唑环上的S2氧化反应(占齐拉西酮代谢途径的60%)。一项体外人肝脏微粒体的实验结果显示,齐拉西酮在肝脏内主要由细胞色素P450 (CYP)的3A4酶代谢,而不是CYP1A2,C YP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3D4作用,所以齐拉西酮将不会通过抑制代谢酶进而影响其他合用药物的代谢。
1.3.4 消除
齐拉西酮在体内的消除速度较快,其肌内注射消除速度快,消除半衰期(t1/2)大约为21 5h;在口服单剂量齐拉西酮的健康志愿者中,最终消除半衰期( t1/2,z)约4h。 在多剂量药物动力学研究中,齐拉西酮的半衰期与剂量有关,给药剂量为120mgd- 1时, t1/2 ,z达10 h。
研究发现,4名健康志愿者服用14C和3H标记的齐拉西酮, 11d内约有20.13 %和66.13 %的放射性物质分别从尿和粪排出,仅有不到1 %和4 %的原型药物分别从尿和粪排出。
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