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文 献 综 述一、 拉罗替尼简介拉罗替尼（larotrectinib，又称 LOXO-101、ARRY-470和VITRAKVI），商品名：Vitrakvi，CAS：1223403-58-41.1 理化性质拉罗替尼化学式为：C21H22F2N6O2化学名称：（3S）N- [5-[（2R）-2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷-1-基]吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基] -3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺分子量：428.435化学结构如下: 性状: 白色至黄色固体，密度：1.60.1 g/cm3，折射率：1.7251.2 上市情况美国 FDA 于 2018 年 11 月 26 日 通过加速审批程序 ( accelerated approval) 批准 Loxo 肿瘤学公司 ( Loxo Oncology) 的 Vitrakvi( larotrectinib) 用于成人及儿童治疗 NTRK( neurotrophic receptor tyrosine kinase，神经营养因子酪氨酸激酶受体) 融合基因相关性实体肿瘤。
[2-4]这意味着 Vitrakvi 并不仅仅是可用于治疗某一种具体部位的肿瘤，而是可用于治疗带有某种基因特征( genetic feature) 或某种生物标记( biomarker) 的一类肿瘤。
这是 FDA 批准的第2 种此类型产品。
Vitrakvi( larotrectinib) 的具体适用症为成人及儿童 NTＲK 融合基因型且无已知获得性耐药突变的实体肿瘤，且肿瘤为转移性，或肿瘤无法通过手术切除，或无其他药物治疗或经其他药物治疗无效的。
FDA 同时还授予 Vitrakvi 优先评审( Priority Review) 、突破性疗法认证( Breakthrough Therapy designation) 及孤儿药地位。
1.3 药理拉罗替尼是利用结构生物学设计的一种高选择性的ATP竞争性抑制剂，要通过与细胞内TRKA、TRKB和TRKC的ATP位点竞争性结合，进而抑制TRK的催化活性和自磷酸化，阻断下游的信号通路传导，从而发挥抗肿瘤的作用。
[5]1.4药效学体外研究表明，larotrectinib可有效抑制TRKA的自磷酸化，下游信号传导和工程改造为表达NTRK1，NTRK2和 NTRK3融合的细胞系以及内源性肺，结肠直肠和AML癌细胞 系的细胞增殖表达NTRK1和NTRK3融合这些癌 细胞系对larotrectinib的IC50小于100 nM，而浓度不超 过1 uM时未观察到对不携带TRK融合的肺或CRC细胞系增殖的影响。
除生长停滞外，在具有TPM3-NTRK1融合作用的CRC细胞系中，拉罗替尼已显示出诱导细胞凋亡的作用， 这提示它可能具有细胞毒性，而不仅仅具有细胞抑制作用。
在体内larotrectinib在TPM3-NTRK1融合大肠癌 的小鼠异种移植模型中以剂量依赖性方式显着降低肿瘤的生长。
[6]1.5 不良反应目前，拉罗替尼的长期不良反应谱尚未明确。
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