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文献综述
1.斑马鱼模型的优势1.1 斑马鱼概述斑马鱼,繁殖力强,每周大概可以孵化200至300个卵,属于宫外受精和发育,受精后三天便可以迅速成熟至幼虫期。
虽然斑马鱼不是哺乳动物,但与人类相关的82%疾病基因与斑马鱼直系同源物[1],以及在癌症相关方面,斑马鱼与人类之间具有相似的进化保守性,除此之外,斑马鱼需求量小,成本低,高通量,易于遗传修饰,现已成为疾病研究的重要脊椎动物模型,主要采用胚胎型斑马鱼以及成年斑马鱼。
1.2 斑马鱼异种移植模型的建立及局限性异种移植,可以在一定程度上保留患者原发性肿瘤的异质性,并具有稳定的生物学特征。
传统上,通常采用小鼠模型作为异种移植的肿瘤模型,但利用小鼠建立的肿瘤模型,经研究,存在药代动力学缺陷,小鼠肝脏对药物的快速代谢,使得小鼠体内无法维持稳定的血药浓度[2],妨碍充分评估药物疗效,且小鼠模型需要更长的孵育时间才能提供数据,而斑马鱼异种移植模型则很好的弥补了这一局限性。
在异种移植模型中,斑马鱼透明、半透明的色素缺乏特性使其拥有较高的光学清晰度,这也是能够实时监测到肿瘤细胞在斑马鱼模型中的存活、分裂、活力情况和细胞之间的相互作用、肿瘤生长在斑马鱼模型中形状、大小及其它相关的各种物理指标变化的重要依据之一。
除此之外,斑马鱼的血管特异性荧光,为追踪标记不同荧光颜色的细胞和探索细胞间的关联也带来了及大的便利。
尽管斑马鱼被应用为肿瘤研究中一个有前途的模型,但我们也需明白斑马鱼作为模型也有其局限性和挑战。
斑马鱼没有某些器官(肺,乳腺和前列腺),可能会阻止研究癌细胞归巢和定植的组织,以及缺乏成熟的药代动力学分析也是使用斑马鱼作为模型的局限性之一[3],除此之外,建立斑马鱼模型的不一致、异种移植后死亡率高、斑马鱼与人类的体温差异[4]、重复性差也是其应用不可忽视的挑战。
2.阿霉素背景及糖苷类化合物合成2.1 阿霉素概述阿霉素,分子式为C27H29NO11 ,属于蒽醌类抗肿瘤抗生素药物,于1969年首次从peucetius var.caesius链霉菌有氧发酵处理而来[4],主要通过直接作用于肿瘤细胞DNA达到抗肿瘤目的,原理是其结构中的蒽醌嵌合到DNA中(每6个碱基对嵌入2个蒽醌环),蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向,氨基糖位于DNA的小沟处,甲基醚苯环嵌入到大沟部位。
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