红景天苷柔性纳米脂质体的制备及体外评价文献综述

 2022-08-09 09:24:38

柔性纳米脂质体在透皮给药中的研究进展

摘要：经皮给药是一种常见的给药方式，但是，由于药物的理化性质和皮肤屏障，使得药物不能很好地透入皮肤，达不到药物的治疗量，影响其治疗效果，对此可以选择柔性纳米脂质体、醇传递体等新型纳米制剂作为载体来克服这些缺陷。其中，柔性纳米脂质体是在传统脂质体的基础上加入表面活性剂，增加变形能力，提高皮肤渗透性，促进药物的透皮转运和皮肤滞留量，提高生物利用度，因而具有广阔的发展前景。本文通过查找文献，总结阐述柔性纳米脂质体的研究进展。

关键词：柔性纳米脂质体；机制；制备方法；应用

  1. 引言

脂质体是一种人工膜，是由类脂类（磷脂）及附加剂形成的磷脂双分子层，粒径20~1000 nm不等。由于其与表皮结构相似，因此可以作为经皮给药的载体；脂质体具有被动靶向性、缓释作用、降低毒性和提高药物稳定性的优点。但因稳定性差、包封率低、靶向性差等缺点。为解决上述问题，Cevc和Blume[1]通过向脂质体中添加表面活化剂（如脱氧胆酸钠，胆酸钠，吐温80，司盘80等）得到柔性纳米脂质体，使脂质双分子层表现出更高的可变形性，易穿过直径比其自身直径小5-10倍的孔隙，因此具有更高的皮肤渗透性，可使目标药物更好的透过皮肤角质层，减少药物进入血液循环，增加药物的局部积累，形成药贮库，从而起到皮肤靶向和药物持续作用的效果。本文对柔性纳米脂质体的作用机制，制备方法以及应用进行综述。

  1. 柔性纳米脂质体的作用机制

皮肤由表皮，真皮和皮下组织构成，而表皮结构中的角质层是阻碍药物进入皮肤的主要障碍。柔性纳米脂质体的透皮驱动力是因水合梯度存在和由此产生的渗透压差，促使其弹性形变而穿过角质层。角质层水合过后，可形成多空状态，易于药物的渗透[2]。郭建新等人[3]将柔性纳米脂质体和胆酸钠溶液用于离体人皮的角质层和在体的小鼠皮肤，经观察其对角质层的影响后，证实其透皮机制：在离体条件下，主要以融合扩散为主；而在体条件下主要以穿透机制为主，且不改变角质层的结构。

  1. 柔性纳米脂质体的制备方法
    1. 硫酸铵梯度法

硫酸铵梯度法是将卵磷脂和胆固醇加入乙醇超声溶解注入到硫酸铵溶液中，在一定温度下磁力搅拌挥发乙醇，探头超声均匀化后，用磷酸盐溶液透析制备得脂质体[4]。吴玉等人[5]用此方法制备出马钱子碱传递体，将170 mg磷脂和30mg司盘80溶于无水乙醇，在55 ℃下注入5mL浓度为0.2 mol/L硫酸铵溶液，60℃磁力搅拌1 h除去乙醇，用纯水定容5mL，探头超声后，先后用200 nm，100 nm的挤压过滤3次以减少粒径。然后把制剂转入透析袋（MW8000）采用10倍体积pH为7.4的PBS透析4次，每1 h换1次水除去外相硫酸铵。按照药脂质量比1：13加入马钱子碱，37 ℃下进行载药。经一系列的体外评价后，结果表明与脂质体相比，柔性纳米脂质体可以提高马钱子碱的透皮速率，促进其吸收。

    1. 薄膜分散法

薄膜分散法是将磷脂和表面活性剂溶入一定配比的氯仿或其他有机溶剂中。通过旋转蒸发器减压蒸发有机溶剂，加入磷酸盐缓冲液并超声得到纳米脂质体[6]。Abdul Ahad等人[7]通过薄膜分散法制备了透明质酸甲磺酸盐透皮传递体。将磷脂90G和吐温80溶解在20 mL氯仿-水（2:1）混合物中，然后再减压蒸发有机溶剂，并调整至磷脂的脂变温度在减压下除去残留的溶剂后，用磷酸盐溶液水合，超声即得。该法所得柔性纳米脂质体与传统脂质体相比，通过Wistar大鼠皮肤的透皮量增强16.80倍，渗入至大鼠皮肤深处，克服了传统脂质体的渗透性低的制。

    1. 逆向蒸发法

逆向蒸发法是将卵磷脂和胆固醇用乙醇溶解，探头超声形成W/O型乳剂，旋蒸除去有机溶剂，加入磷酸水溶液并探头超声形成空白脂质体[8]。徐馨等人[9]通过逆向蒸发法制备苦参碱类生物碱柔性纳米脂质体，取适量卵磷脂和胆固醇溶于无水乙醇；另取生物碱和1-2丙二醇溶于磷酸盐中，加入到上述乙醇溶液，探头超声10 s形成W/O型乳剂，在40 ℃水浴下减压旋转蒸发除去有机溶剂，再加入磷酸盐水化后，探头超声30 s后，连续通过200 nm的膜两次得到制剂。这种方法制得的脂质体，粒径小，稳定性强，包封率好，更适宜于跨膜吸收。

    1. 乙醇注入法

乙醇注入法是含有药物的水溶液在恒温搅拌下，将磷脂和表面活性剂的乙醇溶液逐滴注入水溶液中。当溶液与含水介质接触时，脂质分子沉淀并形成双层结构[10]。Juan Wang等人[11]用此方法制备聚乙二醇修饰的传递体，将胆固醇、卵磷脂酰胆碱、维生素E、DSPE-PEG 2000和单萜的混合物，在超声处理下快速溶解在2mL无水乙醇中2 min，得到澄清溶液。将盐酸青藤碱溶解在25 mL PBS中，然后将上述乙醇溶液用2 mL注射器在恒定速率搅拌下以700 rpm加入到PBS溶液中，继续搅拌5 min。最后一步是通过不同孔径的聚碳酸酯膜逐步挤出得到脂质体，根据体外和体内皮肤微透析结果可知该制剂具有良好的经皮渗透性，优化后的制剂有效增加了青藤碱的经皮吸收。

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