小胶质细胞在脑损伤中的作用
摘要：小胶质细胞是脑内主要的免疫细胞，它们通常处于静息状态，在病理情况如脑外伤、脑缺血、脑肿瘤及中枢神经退行性疾病时，小胶质细胞被激活。现在研究表明，小胶质激活主要分为两种表型，M1和M2。小胶质细胞M1激活产生炎症和神经毒性生物活性物质，诱导神经炎症反应和神经元死亡。小胶质细胞M2激活则与神经保护有关。
关键词：小胶质细胞；激活；脑；炎症
在中枢神经系统，神经细胞分为神经元和神经胶质细胞。小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统一类主要的神经胶质细胞，在脑内广泛分布，在不同脑区约占神经胶质细胞数的5-20%[1]。小胶质细胞具有巨噬细胞功能，是脑实质中主要的免疫细胞和中枢神经系统抵御疾病发生发展重要的免疫防线。在各种病理情况如中枢神经退行性疾病包括帕金森病和阿尔茨海默病以及脑外伤、脑肿瘤和脑缺血等刺激下，小胶质细胞迅速激活，在中枢疾病神经炎症的发生发展以及脑损伤的修复中起着双重作用[2,3]。研究文献表明，静息的小胶质细胞（resting microglia）呈多分枝状，表型特点是有比较长的胞质突起（可以延伸到周围），细胞体较小，因此，也称为分枝状小胶质细胞（ramified microglia）。当暴露于病理刺激时，小胶质细胞在形态、数量和功能上发生明显变化[2,4]。
- 小胶质细胞激活表型与脑损伤的关系
在临床，脑损伤主要包括中枢神经退行性疾病包括帕金森病和阿尔茨海默病以及脑外伤、脑缺血、脑肿瘤和衰老等引起的神经损伤。现在研究表明，脑内小胶质细胞在上述脑损伤的发生发展的病理过程中起重要调控作用。中枢神经系统任何干扰或脑内环境稳态的改变都可引起小胶质细胞形态、基因蛋白表达以及功能的快速变化，称为小胶质细胞激活 [2,4]。近年越来越多的证据表明，炎症与脑损伤、特别是中枢神经退行性疾病帕金森病和阿尔茨海默病的发病密切相关。神经炎症反应能引发神经元变性损伤和死亡，后者又进一步刺激和加重脑内神经炎症反应，从而促进帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的进行性进展，形成恶性循环[5-6]。
目前研究表明，小胶质细胞的激活具有经典激活（也称为M1表型或超激活表型）和选择性激活（M2表型）两种主要表型。小胶质细胞经典激活的M1表型和选择性激活的M2表现型是在中枢神经系统中产生有害或有益作用的两种小胶质活化状态[7-8]。其中，小胶质细胞M1极化与多种炎性介质的大量产生和释放有关。这些被释放的炎性介质作用于神经元，引起神经元的损伤和死亡；与M1表型相反，小胶质细胞的M2极化通过合成和释放具有抗炎作用的细胞介质，促进脑组织创面愈合和组织修复[7-8]。这在组蛋白去甲基化酶Jmjd3在帕金森病中的作用研究中被证实。文献报道表明，在N9小胶质细胞培养，Jmjd3是小胶质细胞M2极化的必要条件，抑制组蛋白去甲基化酶Jmjd3减少了N9小胶质细胞M2极化，促进了小胶质细胞的M1极化和神经元死亡；在经典的帕金森病神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2, 3，6-四氢吡啶诱导的小鼠帕金森病模型，黑质组蛋白去甲基化酶Jmjd3被抑制，小胶质细胞过量激活和多巴胺神经元死亡；此外，在老年小鼠的研究发现，中脑组蛋白去甲基化酶Jmjd3水平较低，伴随着H3K27me3水平升高和增加的M1/M2标记的比率，结果表明老龄化是调控的小胶质细胞表型的重要因素[9]。
- 小胶质细胞M1M2激活及其主要分子介质
近年研究表明，小胶质细胞影响中枢神经退行性疾病进程与小胶质细胞合成和释放不同的生物活性物质有关；其中，一些分子介质促进炎症反应和神经细胞损伤，称为促炎因子，而另一些分子介质抑制炎症促进修复，称为抗炎因子[6,8,10,11]。这些不同的生物活性物质或参与帕金森病和阿尔茨海默病等神经炎症过程并最终导致神经元细胞死亡，或对中枢神经退行性疾病的脑损伤起重要的修复作用[6,8]。
当小胶质细胞M1激活时，其特征为促进炎症反应和神经毒性[8]。M1小胶质细胞合成和释放的促炎因子主要有：炎症细胞因子包括白细胞介素-1beta;、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-alpha;；氧化应激分子主要包括活性氧、诱导性一氧化氮合酶和一氧化氮等[5,6,8]。而小胶质细胞M2激活时产生一系列的抗炎介质包括抗炎细胞因子白细胞介素-4和白细胞介素-10, 转化生长因子-beta;和其他分子介质[2,8,10]。小胶质细胞从M1激活的促炎状态到抗炎的M2激活的转变被认为有助于调节神经内环境平衡和促进中枢退行性疾病的神经功能恢复[2,8]。
1. 小胶质细胞M1激活产生的促炎因子
炎症细胞因子：M1激活的小胶质细胞合成和释放的炎症细胞因子肿瘤坏死因子-alpha;、白细胞介素-1beta;和白细胞介素-6在介导帕金森病神经元损失中具有关键作用[12]。最近我们实验室研究发现，在帕金森病毒素鱼藤酮和脂多糖诱导的体外PD模型，鱼藤酮和脂多糖浓度依赖性诱导小胶质细胞吞噬功能增强，炎症细胞因子肿瘤坏死因子-alpha;、白细胞介素-1beta;和/或白细胞介素-6释放增加，并进一步促进PC12细胞损伤和死亡；药物预处理减少鱼藤酮和脂多糖上调的小胶质细胞吞噬和炎症细胞因子水平，以及激活的小胶质细胞介导的神经元死亡[3,13,14]。红花黄色素是中医红花的主要活性成分，调节炎症反应通过抑制脂多糖处理的BV2细胞肿瘤坏死因子-alpha;、白细胞介素-1beta;和白细胞介素-6释放[15]。此外，肿瘤坏死因子-alpha;可以直接诱导多巴胺能神经元的变性死亡[16]。
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