MLBL的合成文献综述

 2021-09-27 00:02:54

毕业论文课题相关文献综述

{title}

毕业论文课题相关文献综述

{title}

文献综述

1、米拉贝隆的简介

中文名称:米拉贝隆,中文别名:R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺,英文名称:mirabegron,英文别名:(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl]acetanilide,CAS号:223673-61-8,分子式:C21H24N4O2S,分子量:396。

米拉贝隆(mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发,于2011年9月16日在日本上市,2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB),商品名为Myrbetriq[1]。

米拉贝隆属于芳乙醇胺类β3受体激动剂,作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体,使膀胱舒张,促进膀胱充盈并增加储尿量,能有效减少排尿次数,改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等。米拉贝隆口服给药,成人服用剂量为50mgd-1,服药后迅速吸收,血浆浓度2~3h内达到最高,半衰期为25~35h。该药主要经水解酶代谢,部分经葡萄糖醛酸轭合酶及CYP代谢,主要以原型形式经尿液和粪便排出体外,部分经呼吸排泄。米拉贝隆可抑制CYP2D6和P-糖蛋白,与依赖CYP2D6和P-糖蛋白代谢的药物联合用药时,应降低此类药物的用量。米拉贝隆对生殖系统有影响,生育年龄内的患者应尽量避免服用此药。最常见的不良反应为血压升高,其他常见的不良反应包括感冒症状(鼻咽炎)、尿路感染、便秘、疲劳、心动过速、腹痛等[2-3]。

2、米拉贝隆的作用机理

研究表明,在膀胱逼尿肌及尿路上皮中存在β1、β2、β3受体,其中β3受体mRNA数量占97%,β1受体占1.5%,β2受体占1.4%。运用逆转录聚合酶链反应技术已证实β3受体在人类的膀胱逼尿肌中高表达,而β受体介导的逼尿肌舒张作用主要通过β3亚型起作用【8】。β肾上腺能受体是G蛋白偶联的跨膜受体,α、β、γ构成异三聚体,受体激活后使G蛋白Gs异三聚体解离成Gsα及Gsβγ,Gsα可激活腺苷酸环化酶,使ATP降解为cAMP,cAMP作为第二信使可激活蛋白激酶A(PKA),通过改变细胞收缩状态致使逼尿肌松弛。米拉贝隆通过激活G蛋白和腺苷酸环化酶,提高cAMP水平,可降低膀胱平滑肌张力[4]。在膀胱储尿期,它可松弛平滑肌纤维,降低膀胱收缩的频率[5],能明显降低膀胱内压。在排尿期,副交感神经激活神经肌接头后的M2受体并释放乙酰胆碱,并通过β3受体调节减低腺苷酸环化酶的活性,适当收缩储尿期中松弛的膀胱平滑肌纤维,进而防止急性尿潴留的发生。在动物实验中米拉贝隆表现出相当的疗效[6-7]。最初,它被认为直接作用于逼尿肌,但后来的研究发现,它对尿路上皮、传入神经、中枢神经系统亦有良好的调节作用。它可激活尿路上皮中的β受体释放一氧化氮,其衍生因子可抑制逼尿肌收缩[8-9]。学者发现静脉注射β3(CL316,243)受体激动剂,可抑制大鼠膀胱传入神经中的Aδ纤维活性及C纤维过度活动,从而在不影响尿道排空压力、不增加残余尿的情况下增加膀胱容量,延长排尿间隔时间[10]。

米拉贝隆在不影响正常膀胱生理功能的同时,可松弛病理性逼尿肌收缩。此外,它不会出现类似口干、视物模糊、认知障碍等抗胆碱能药物的副作用[10]。大量研究结果提示β3受体作为OAB药物治疗靶点,其有较大的研究前景及应用价值。

3、药效学

米拉贝隆是一个需要通过肝脏代谢的亲脂性复合物。研究发现,它作为一个底物,经细胞色素CYP3A4及CYP2D6代谢,它们为底物的药物(如抗抑郁药脱甲丙咪嗪)合用时会发生药动学相互作用,致使后者的药动学参数值升高,表明它对CYP2D6有抑制作用。目前有两项米拉贝隆Ⅰ期药效学研究显示:米拉贝隆经受试者空腹单剂量口服后,可被迅速吸收,其

Tmax为2.7~5.0h不等。在3~5h后达到最大血药浓度,t1/2为32h。Cmax及AUCO-r在老年及青年组中相似,但女性组较男性组高40%。米拉贝隆在轻度、中度或重度肾功能损害以及轻度、中度肝功能损害中均表现出良好的耐受性[11]。此外,剂量300mg时患者也表现出良好的耐受性[12]。

4、临床研究

4.1 疗效研究 数项Ⅱ~Ⅲ临床试验证明米拉贝隆在24h排尿次数、尿失禁发作次数、尿急次数、平均每次排尿量等方面较对照组表现出更好的疗效。

在一项米拉贝隆的Ⅱb期研究中,919例患者被随机分入5组:每日1次分别口服米拉贝隆25、50、100、150、200mg和安慰剂组治疗,共12周。结果显示:24h排尿次数表现为明显的剂量依赖性,即50、100、200mg剂量组和安慰剂组患者分别平均减少2.1、2.1、2.2和1.4次(P0.05),平均尿量增加分别为27.3、25.6、33.3和7.3mL(P0.05)。24h尿失禁次数分别减少1.2、1.1和1.1次,安慰剂组减少0.5次(P0.05)。急迫性尿失禁发作次数分别减少1.1、1.2和1.2次,安慰剂组减少0.4次(P0.05)。尿急次数分别减少1.7、2.3、2.5次,而安慰

剂组仅减少1.1次(P0.5)[13]。CHAPPLE等[13]在米拉贝隆的Ⅱa期临床试验也得到了相似的结果。

NITTE等在北美进行的一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中,将1328名、病程至少3个月的OAB患者随机分为3组,每日1次口服米拉贝隆50mg(n=442)或100mg(n=433)或安慰剂(n=453)治疗,持续治疗12周。结果显示,与安慰剂组比较,每24h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.47和1.63次与1.66和1.75次,而安慰剂组仅减少1.13与1.05次(P0.05);两剂量组的尿量分别平均增加18.2和18.0mL,安慰剂组仅增加7.0mL(P0.05)。在第4周时,两剂量组每24h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.20和1.18次与1.19和1.37次,安慰剂组则减少0.72与0.77次。

KHULLAR等[14]在欧洲及澳大利亚进行的一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验中,将1978例患者(每24h尿频≥8次,每72h至少出现3次尿急,伴或不伴尿失禁的OAB患者随机分为4组,每日口服一次米拉贝隆50mg(n=497)或100mg(n=498)或托特罗定缓释剂4mg(n=495)以及安慰剂(n=453)治疗,共12周。结果显示,每24h尿失禁减少次数在米拉贝隆50mg、100mg托特罗定组及安慰剂组分别为1.57、1.46、1.27及1.17次(P0.05)。每24h排尿次数在50mg、100mg、托特罗定组及安慰剂组分别为1.93、1.77、1.58及1.34次(P0.05)。不良事件的发生率在各治疗组间相似。另一项每日口服两次米拉贝隆(每次100mg或150mg),对照组为安慰剂或托特罗定缓释剂4mg的临床试验中发现:两剂量组的疗效相似,该试验认为每日总剂量200mg可发挥药物最大疗效[15]。

CHAPPLE等进行了迄今第一项长达12个月的Ⅲ期临床试验,2444例OAB患者被随机分为3组,每日1次接受米拉贝隆50mg(n=812)或100mg(n=820)或托特罗定缓释制剂4mg(n=812),共12个月。结果显示:每24h排尿次数分别平均减少1.27、1.41和1.39次,每24h尿失禁次数分别平均减少1.01、1.24和1.26次,平均每次排尿量分别平均增加17.5、21.5和18.1mL。在12月末的回访中,零尿失禁率分别达到43.4%、45.8%和45.1%。目前正在进行长达52周的米拉贝隆Ⅲ期临床试验研究,有待更多的疗效性资料[16]。另外,最新研究认为米拉贝隆不仅能改善良性前列腺增生症状,也能改善下尿路症状中排尿期症状,而抗胆碱能药物对其改善不明显[17-18]。

4.2 安全及耐受性 在米拉贝隆的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中,米拉贝隆的不良反应率与安慰剂组相似,均低于托特罗定组。大部分的不良反应为轻、中度,无严重不良反应发生。最常见的不良反应为血压升高、尿道感染、头痛、胃肠功能紊乱、鼻咽炎、便秘、脉率增加,均少于托特罗定组。心电图表现在所有试验组均无明显变化。另外,CHAPPLE等人的研究结果显示:每日口服总剂量200mg(每日2次,每次口服100mg米拉贝隆)发生不良反应与安慰剂组相似。

6、米拉贝隆合成路线的介绍

方案1:

该合成路线主要以对硝基苯乙胺盐酸盐(1)为原料,与(R)-氧化苯乙烯缩合得(R)-2-[(4-硝基苯乙基)氨基]-1-苯乙基-1-醇(2),化合物(2)经氨基保护得叔丁基(R)-(2-羟基-2-苯乙基)(4-硝基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(3)、化合物(3)经硝基还原得叔丁基(R)-(4-氨基酚乙基)(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(4)、化合物(4)与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合得叔丁基(R)-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)苯乙基)(2-羟基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(5)、化合物(5)脱保护基得米拉贝隆,此路线第二步用到了BOC酸酐,使用BOC酸酐后处理需要柱层析,后处理比较复杂,产率较低,同时使用了一些较昂贵的化学试剂,不适合工业化放大,需要进一步进行工艺优化,提高反应收率。

方案2:

以对硝基苯乙胺(1)为原料,与(R)-扁桃酸反应得(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺(2),化合物(2)还原羰基得到(R)-2-(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙-1-醇(3)、化合物(3)经硝基还原得(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙-1-醇(4)、化合物(4)与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸缩合得到米拉贝隆。该合成路线中第1步缩合副产物多,第2步还原收率低,且副产物多,合成总收率偏低,使得生产成本较高,需要进一步进行工艺优化。

米拉贝隆的市场展望

米拉贝隆作为β3肾上腺能受体激动剂的新型药物,副作用小且轻,耐受性良好。它已成为OAB药物治疗上一个较为合理的新型靶点,将有较大的研究前景及应用价值。但相对于抗胆碱能类药物而言,至今相关研究的样本量相对较少。鉴于其作用机制及优势,可否进一步评价β3肾上腺能受体激动剂联合抗胆碱能药物治疗OAB的疗效及安全性,目前有待进行相关研究。尽管目前关于β3肾上腺能受体激动剂药物的研究仍有限,但相关研究结果已在OAB治疗上引起人们的注意,相信此类药物在OAB治疗中的应用仍然有广阔的前景及无限的潜力。

以上是毕业论文文献综述,课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。