顺铂在肺癌治疗中的应用
摘要：肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是目前世界上恶性肿瘤死亡的主要原因。顺铂是肺癌化疗的基础药物之一，具有作用强、活性高等优点，但顺铂本身具有的毒副作用及肿瘤细胞对其的耐药作用给它的应用带来阻碍。
关键词：肺癌；顺铂；抗肿瘤药物；肾毒性；神经毒性；消化道反应
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是目前世界上恶性肿瘤死亡的主要原因。在我国，肺癌的发病率及死亡率已居所有恶性肿瘤之首，其中男性发病率和死亡率居第一位，女性发病率居第二位（低于乳腺癌），死亡率居第一位[1]。化疗是肺癌综合治疗的重要组成部分，其中顺铂（cisplatin,DDP）是肺癌化疗的基础药物之一，是第一代铂类抗肿瘤药物，1979年首次在美国上市，是最早用于临床的铂类抗肿瘤药物，具有抗癌谱广、作用强、活性高、可以协同作用于多种抗癌药物且作用性强、耐药性不交叉等特点。对多种癌症都有很好的疗效。但由于其肾毒性、耳毒性、神经毒性、消化道反应等限制了其用量，影响其疗效。另外，肿瘤细胞对顺铂的耐药性也给其应用带来阻碍[2]。现将目前顺铂在肺癌治疗中的应用情况作一综述。
顺铂的抗肿瘤机制
现有大量研究和试验，初步确定顺铂的抗癌机制可分为：跨膜转运、水合离解、靶向迁移，作用于DNA。顺铂进入体内后，由于其含有脂溶性基团氨和胺，分子为电中性，具脂溶性。同时分子体积小，易穿透过细胞膜。顺铂进入细胞内后，由于细胞内的氯离子浓度低，很快发生水合离解，生成带正电荷的水合配离子，而四价铂在细胞内不稳定，会被细胞内抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合离解反应。当顺铂水合离解成[Pt(NH3)2(H2O)2]2后，受到带负电荷的DNA的静电吸引，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。当它到达DNA键时，取代配位水形成cis-[Pt(NH3)2]Cl2/DNA加合物，加合使其改变了DNA正常复制模板功能，从而抑制癌细胞的分裂[3]。
顺铂在肺癌治疗中存在的问题
顺铂的毒副作用
肾毒性及机制
尽管顺铂作为抗肿瘤药具有临床效果，但其肾毒性副作用严重限制了其使用。尽管进行了预防性的大量补液和强制利尿，但约有三分之一的顺铂治疗患者发生了不可逆的肾脏损害[4]。顺铂肾毒性可能机制有：①顺铂对肾小管上皮细胞核的直接损伤，即细胞毒作用；②顺铂对细胞内离子转运蛋白有影响；③顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体氧化性损伤；④氧化应激和亚硝酸应激；⑤顺铂肾毒性导致肾小管细胞死亡，包括细胞坏死与凋亡，高浓度导致肾小管细胞坏死，低浓度诱导细胞凋亡；⑥炎症反应等[5-7]。
耳毒性及机制
长期累积用药顺铂，蓄积在内耳的药物导致患者听力损害、听力损失，主要损伤耳蜗，也可累计前庭[8]。听力减损通常以耳鸣最为常见，继而影响高频范围内（4000Hz～8000Hz）的听觉。接受多次疗程比接受单次疗程引起的听力下降更为严重，听力损失逐渐向低频区发展。目前关于顺铂耳毒性的作用机制尚不十分清楚，存在多种学说。除了以往的代谢障碍、药物在内耳蓄积、钙离子紊乱等学说外，又有氧化应激损伤学说、细胞凋亡学说等[9]。
外周神经病变
外周感觉神经病变也是顺铂的主要副反应之一，呈剂量依赖性，在接受顺铂累积剂量超过300mg/m2后，患者开始出现感觉异常、麻木、腱反射消失、肌肉痉挛、振动觉、精细触觉和本体感觉敏感对下降等，常伴有共济失调、Lhermittes征（屈颈时引起短暂迅速的触电样感觉）[10]。关于顺铂引起神经病变的确切机制尚未明确，但已发现中毒机制中包含有轴浆转运的缺陷。维生素E缺乏时，有快速性顺行性和逆行性轴突转运减退，临床症状与顺铂神经病变相似，两者都有轴浆运输异常，提示脂质过氧可能也与顺铂神经毒性的发病中起重要作用[11]。
消化道反应
恶心呕吐也是患者应用顺铂化疗过程中常见的不良反应之一，通常在用药后1~6小时开
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