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碳青霉烯类抗生素与肾肽酶抑制剂复方制剂及质量分析方法
摘要：碳青霉烯类抗生素是临床使用中抗菌谱最广，药效最强的抗生素之一。为降低碳青霉烯类药物的降解，常与肾肽酶抑制剂作为复方制剂联合使用，其中最常见的是亚胺培南西司他丁钠。为了使本药安全应用于临床，对碳青霉烯类与肾肽酶抑制剂复方制剂的质量要求不断加强。本文概述了药物的质量分析方法，介绍了药物分析的进展，为进一步检测和分析此类药物提供依据。
关键词：碳青霉烯类抗生素；肾肽酶抑制剂；复方制剂；药物分析
1 概述
1.1碳青霉烯类抗生素
[1]碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是一类具有特定分子结构的beta;-内酰胺类抗生素。与青霉素类、头孢类抗生素母核相比如表1所示
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碳青霉烯类 |
青霉素类 |
头孢类 |
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表1碳青霉烯类、青霉素类与头孢类母核
美国默克公司从链霉菌中分离出第1个碳青霉烯抗生素：硫霉素。以硫霉素作为先导化合物,使亚胺甲基化而得到更加稳定的衍生物——亚胺培南,但其单独应用在体内易受肾肽酶( DHP- 1) 的降解, 所以需要与DHP- 1抑制剂西司他丁联合应用。[2]
表2 碳青霉烯类抗生素发展史[3]
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药品名称 |
英文名称 |
上市时间 |
研发公司 |
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亚胺培南 |
lmiPenem |
1985 |
Merck |
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美罗培南 |
MeroPenem |
1994 |
Sumitomo |
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比阿培南 |
Biapenem |
2002 |
Wyeth |
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厄他培南 |
Ertapenem |
2002 |
Merck |
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多尼培南 |
Doripenem |
2005 |
Shionogi |
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泰吡培南酯 |
Tebopenem pivoxil |
2009 |
Meiji |
1.2作用机制
与革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌作用时，与青霉素结合蛋白PBP-2、PBP-3结合，与革兰氏阳性菌如肺炎链球菌作用时与PBP-1、PBP-2，通过抑制内肽酶和糖苷酶的合成来抑制细菌细胞壁黏肽的合成，从而导致细胞壁无法合成使内容物流出，细菌溶解而死亡。且此类抗生素的穿透能力强，能够通过多种途径穿入细胞膜而起作用。亚胺培南与某些抗生素如多粘菌素、头孢菌素类联合使用可以增强其疗效，多途径抑制细菌的增长。
1.3常用药物举例
1.3.1亚胺培南
亚胺培南是第一个上市的碳青霉烯类抗生素，为硫霉素脒基的衍生物，药效与硫霉素相似，但较其更为稳定。现与肾肽酶抑制剂西司他丁（1:1）联用。具有抗菌谱广、药效强等特点。亚胺培南一西司他丁特别适用于由需氧和厌氧菌引起的混合感染，以及在未确定病原菌前的早期治疗。但较其他碳青霉烯类抗生素更易引起中枢神经系统毒性，患有中枢神经系统疾病的患者慎用。
1.3.2美罗培南
与泰能相比，美罗培南的临床疗效更好、不良反应更少，而且美罗培南对超广谱beta;-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶稳定，ESBLs和AmpC酶水解beta;-内酰胺类抗生素是产生耐药性的主要机制。而且，美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产beta;-内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎尤其有效。因为美罗培南对gamma;-氨基丁酸（GABA)受体没有亲和性，所以中枢神经系统的安全性优于亚胺培南。
1.3.3比阿培南
比阿培南对需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少产生耐药性。比阿培南对肾肽酶稳定，所以不需要与肾肽酶肽酶抑制剂联用。Hiraishi等人[4]比较了一些碳青霉烯类抗生素和头孢抗生素等对某些细菌的杀菌作用，结果表明比阿培南疗效明显快于其他碳青霉烯类抗生素。
1.3.4泰吡培南酯
是第一个口服的碳青霉烯类药物，对革兰阳性和阴性菌均具有较强的抗菌活性。因大多数金黄色葡萄球菌、链球菌属、黏膜炎莫拉菌（布兰汉球菌属）和流感嗜血杆菌等对泰吡培南敏感，可用于儿科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎治疗。[5]
1.4碳青霉烯类抗生素发展方向
- 使其便于口服，病人顺应性高，给药方便。
- 减少耐药性产生，对如肾肽酶、beta;-内酰胺酶等不敏感。
- 减少神经毒性，减少不良反应产生。
- 使其产生更好地疗效，更少的毒副作用。
- 延长生物半衰期，使其作用时间延长，减少服药次数。
1.5肾肽酶抑制剂
亚胺培南单独应用时，容易被肾肽酶降解，导致生物利用度不高。肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上,当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解。
解决这一问题有两种方法：①与肾肽酶抑制联用，使肾肽酶抑制而无法降解亚胺培南起到作用②发展更为稳定的碳青霉烯类药物，使其对肾肽酶不敏感。[6]
目前与碳青霉烯类抗生素配伍使用的是西司他丁钠，通用名为泰能。
图1西司他丁
1.6肾肽酶抑制剂发展现状
美国Merck公司合成了分子内含双重丙烯酸结构的肾肽酶抑制，据报道称其活性高于西司他丁，且在1986年申请专利。
日本研究学者在链霉素的发酵液中得到两个水溶性的肾肽酶抑制剂：WS1358A1和B1其中A1的活性为西司他丁的40倍，且其无抗菌、动物、细胞活性。
2 含量测定
2.1.1色谱法
色谱法一直广泛用于生物样品和制剂中的检测，具有高效，高灵敏度，专属性强等特点。受到许多学者喜爱，常见于很多复方制剂或者血液中药物分析中。
色谱法近年来快速的发展，常见RP-HPLC、HPLC、离子色谱法、柱色谱法等多种方法。现已有张菁[7]、孔维华[8]等人用HPLC法测定碳青霉烯类药物含量，傅小雅[9]用RP-HPLC法测定碳青霉烯类药物含量。有结果准确、操作简便、互为内标法合并用药影响小、以随行质控代替标准曲线测定、试剂价廉等优点。
刘刚等[10]用HPLC法测定复方制剂亚胺培南西司他丁的含量，其中氰基柱（250 mm times;4.6 mm ，5 mu;m），流动相为乙腈–0.1%磷酸（50 ：50)，检测波长265 nm。亚胺培南和西司他丁钠的理论板数分别约为9000和9500，与相邻峰的分离度均大于1.5亚胺培南和西司他丁钠的回收率（RSD）分别为98.8%（1.7%）和99.2%（1.1%）。该方法适用性好，结果准确，操作简便。
2.1.2光谱法
光谱法较色谱法操作更为简便快捷，步骤少，成本低。已有徐婉婷[11]等人用紫外分光光度法在298nm处测定亚胺培南的含量，且其结果与HPLC法相比无显著性差异。Alberto Parra等人[12]同时用一阶和二阶导数光谱法测定亚胺培南和西司他丁的含量，其中亚胺培南的检测限为0.40mu;g/ml（一阶）和0.45-0.68mu;g/ml，西司他丁的检测限为0.52mu;g/ml，用一阶导数光谱在311nm处测亚胺培南相关系数为0.9998，用二阶导数光谱法在237nm处测西司他丁的相关系数为0.9998。Omar Samir Tabbouche等人[13]用一阶导数光谱法分别在243nm和300nm处测亚胺培南和西司他丁的含量，回归方程在5-40mu;g/ml内呈线性，亚胺培南西司他丁钠的零阶光谱重叠，对其求导得到一阶导数光谱，回收率分别为98.8%和109.0%。该方法有成本低，结果准确，方法简便等特点，适合用于亚胺培南西司他丁钠的含量测定。
3 亚胺培南西司他丁钠
3.1特点[14]
- 亚胺培南的抗菌谱广，对于G 和G-的需氧和厌氧菌、严重感染、败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等耐药，真菌感染无效。
- 因其对细胞壁上青霉素结合受体作用，抑制细胞壁合成，所以对细菌选择性强，对人体细胞伤害小。
- 该药物在体内分布广泛，可透过胎盘，组织中含量高，但脑脊液中浓度最低。
- 半衰期短，主要通过肾脏排泄，肾脏功能影响药物作用时间。
- 有抗菌后效应，低于抗菌浓度后仍有效果。
- 亚胺培南与西司他丁联用，减少降解，降低肾毒性。
3.2临床应用
用于敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种细菌联合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。
但一般用于严重感染，因抗生素的滥用可使产生细菌对抗生素的耐药性，目前多重耐药菌相关医院感染极易导致重症肺炎、败血病等治疗失败[15]。Kazuhiro Kamata[16]等人证明了在社区性获得性肺炎和医院获得性肺炎不达到不处于临界状态下可以避免使用碳青霉烯类抗生素，频繁使用不会改善其临床结果。特殊人群用药需减量。
5 不良反应
- 血栓静脉炎：静脉注射太快会引起血栓静脉炎，肌内注射可引起局部疼痛、红斑、硬结等，必要时更换注射部位。
- 肝脏：可有氨基转移酶、血胆红素或碱性磷酸酶升高。
- 肾脏：可有血肌酐和血尿素氮升高。儿童使用本药时常发现药物引起尿液变色呈红色。
- 神经系统：快速注射或者肾功能不全可能引发神经毒性，如癫痫、幻觉、肌痉挛、四肢迟缓性瘫痪。[17]
- 过敏反应：用药前需做皮试
- 其他：哮喘、顽固性呃逆、窦性心动过速、恶心呕吐、二重感染、肠道菌群失调。
6 结语
碳青霉烯类抗生素是目前已知抗生素中抗菌谱最广、抗菌作用最强的抗生素之一，随着时代的发展，细菌耐药性的问题成为了人们最为关注的问题之一，这也需要大家共同努力解决。同时此类药物的质量及其含量对其能否安全应用于临床上也非常的关键。本综述概括了碳青霉烯类抗生素与肾肽酶抑制剂联合的复方制剂的作用机制、发展方向，对此类药物的含量测定有指导意义。
参考文献;
[1] 董耘婷,张永信.碳青霉烯类抗生素的发展与展望[J]. 上海医药,2011,32(7):316~319
[2] 张石革, 藏 靖, 梁建华, 马国辉, 龙振华.碳青霉烯类抗生素的研究进展及其在抗感染中的应用评价[J]中国医院用药评价与分析,2004,4(2):71~74
[3]黄金竹,母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况[J].国外抗生素分册,2007,28(4):145~154
[4] Hiraishi T,Miyata A,Hara T,et al. Bactericidal activity for biapenem against various bacteria［J］．Jpn J Antibiot，2001,54(12)：581~595
[5] 张文君,吴文芳,冯小龙.新型口服碳青霉烯类抗菌药物—泰吡培南酯[J].河北医药,2010,32(18):2596~2599
[6] 徐晓莉,王海山.肾脱氢肤酶抑制剂的研究进展[J].国外抗生素分册,1994,15(2):145~148
[7] 张菁,邢亮彬.注射用比阿培南的含量测定方法研究[J].中国药业,2006,15(18):19~20
[8] 孔维华,鞠浩爽,王晓雪,邵宏 ，张相林.HPLC 测定人血浆中亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南浓度[J].中国药学杂志，2014,49(14):1247~1251
[9]傅小雅.反相高效液相色谱法测定注射用比阿培南的含量及有关物质[J].海南医学院学报,2005,11(5):388~390
[10]刘刚, 周倩怡, 李进利, 兰青, 姜韧, 张华, 谭生建.高效液相色谱法测定注射用亚胺培南西司他丁钠含量[J].中国药学杂志,2009,44(10):787~789
[11]徐婉婷.紫外分光光度法测定注射用粉针剂中亚胺培南的含量[J].药学研究,2013,32(12):697~699
[12]Parra A,Garcia-Villanova J,Rodenas V.First-and second-derivative spectrophotometric determination of imipenem and cilastatin in injections[J].J Pharm Biomed Anal,1993,11:477~482
[13]Tabbouche OS,Soukkariyyeh I,First-order derivative ultraviolet spectrophotometry of imipenemecilastatin formulations[J].Journal of Taibah University Medical Sciences,2014,9(3):178~181
[14]宋磊,杨恂.亚胺培南西司他丁药物研究的进展[J].中国医学创新,2013，10(23):151~153
[15]金淑萍，蓝兰，李成建.亚胺培南西司他丁临床使用药物利用评价分析[J].中国药物滥用防治杂志,2014,20(4):238~239
[16]Kamata K,Suzuki H,Kanemoto K,et al.Clinical evaluation of the need for carbapenems to treat community-acquired and healthcare-associated pneumonia[J].Journal of Infection and Chemotherapy,2015，21(8):596~603
[17]毛丽珍，齐明.亚胺培南一西司他丁在特殊人群中的应用与不良反应[J].中国医药导刊，2009,11(8):1362~1364
资料编号：[285145]
碳青霉烯类抗生素与肾肽酶抑制剂复方制剂及质量分析方法
摘要：碳青霉烯类抗生素是临床使用中抗菌谱最广，药效最强的抗生素之一。为降低碳青霉烯类药物的降解，常与肾肽酶抑制剂作为复方制剂联合使用，其中最常见的是亚胺培南西司他丁钠。为了使本药安全应用于临床，对碳青霉烯类与肾肽酶抑制剂复方制剂的质量要求不断加强。本文概述了药物的质量分析方法，介绍了药物分析的进展，为进一步检测和分析此类药物提供依据。
关键词：碳青霉烯类抗生素；肾肽酶抑制剂；复方制剂；药物分析
1 概述
1.1碳青霉烯类抗生素
[1]碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是一类具有特定分子结构的beta;-内酰胺类抗生素。与青霉素类、头孢类抗生素母核相比如表1所示
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