基于LC-MS/MS检测人体血浆中多沙唑嗪的方法及其应用
- 前言
多沙唑嗪(doxazosin)属长效、高选择性alpha;1受体阻断剂,化学结构式见图1，密度：1.371g/cm3，熔点：289-290°C。其抑制去甲肾上腺素（从交感神经末梢释放）与血管平滑肌细胞膜上的alpha;1受体的结合。这种抑制的主要作用是放松血管平滑肌张力（血管舒张），减少外周血管阻力，导致血压降低。临床用于治疗与良性前列腺增生相关的高血压和尿潴留。此外，多沙唑嗪还能对血脂血糖代谢产生良好影响，在国际高血压治疗推荐方案中,包括多沙唑嗪在内的alpha;1受体阻断剂也是应用广泛的添加药物。拟建立一种检测速度快,灵敏度高的多沙唑嗪的血药浓度测定方法
- 研究背景
样品提取：目前，最常用的样本制备方法仍是液-液萃取(LLE)的方法。但是，它耗时较长，需要样本的量较大，处理时采用大量有机溶剂，易形成乳化，造成样本的损失。与此同时，由于高效液相色谱，特别是反相高效液相色谱的成功应用，使人们利用色谱理论，采用装有不同填料的小柱进行样本制备的固相萃取(亦称液-固萃取)技术(SPE)日益受到重视。它大大缩短了样本制备时间，所需样本量少，避免了乳化现象，而且便于自动化操作，真正实现了生物样本分析的高效率。
样品检测：液相色谱（LC）是现代色谱技术中最活跃的分析方法之一。曾有文献报道采用HPLC搭配紫外检测器测定多沙唑嗪在人血浆中的含量[1]，但该法检测灵敏度低，不能满足临床需要。
LC-MS联用技术实际上是以LC为分离手段,MS为检测手段的色谱技术,它集 LC的高分离能力与MS的高灵敏度、高专属性于一体,已成为药物杂质检查、体内药物代谢、代谢产物的药物代谢动力学研究和结构研究等现代药学前沿领域中最强有力的分析工具之一。应用LC-MS联用技术可获得复杂混合物中单一成分的质谱图,大大有利于药物杂质,药物代谢物和内源性化合物的分离与鉴定。药物降解产生的杂质或药物发生代谢转化后产生的代谢物,一般仅在母体药物的结构基础上进行部分结构修饰或变化,因此药物降解物和药物代谢物与母体药物常有相似的质谱特征离子,据此可对药物降解物和代谢物进行识别,并结合其他碎片特征,对药物降解物和代谢物的结构作出合理的推断。
而LC-MS/MS是将经过第一次质谱检测的离子以某种方式碎裂之后再进行质谱检测。相对于前者，它的优点如下:（1）有更好的专属性,选择性和灵敏度。(2)对样品的纯度要求较低,可以适当地简化样品前处理的程序,缩短分析时间。(3)定性功能更加完善,不仅可以得到代谢物的质谱图,还可以得到其裂解产物的质谱图,而且通过操作模式的改变可以进行化合物的归属及结构研究。许多研究者采用HPLC-MS/MS法和HPLC-荧光法测定甲磺酸多沙唑嗪在人血浆中的浓度［2－5］，此法灵敏度有所提高但分析时间较长，因此不适用于大批量生物样品的分析。
在此基础上，UPLC-MS/MS技术对于分析条件有着更高的要求。首先，该色谱柱的填料采用耐高压、抗酸碱的颗粒，粒度分布尽可能窄，填充要求也更高既不能堵住颗粒，也不能引起背压的大幅升高。其次，UPLC采用了超高压泵和死体积更小的自动进样系统，这样高压高速的色谱柱同时需要配备更高速、数据采集频率更快的检测器。相较于HPLC，UPLC的流速较低，减少了色谱峰扩散，增加了峰浓度，有利于提高离子源的效率，这使其与质谱仪联用的灵敏度增加了三倍。除UPLC技术本身带来的速度、灵敏度和分离度的改善外,UPLC的超强分离能力有助于提高目标化合物和与之竞争电离的杂质之间的分离，从而解决了质谱检测器因离子抑制导致灵敏度降低的问题。目前UPLC主要用来解决高通量分析和复杂体系的分离问题，如代谢组学分析、天然产物分析。使用UPLC与质谱联用技术，极大的促进了复杂体系中多组分分析的发展。[6]
三、研究意义
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