1.文献综述
醌氧化还原酶1（NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1, NQO1）又称为D-硫辛酰胺脱氢酶（DT-diaphorase），它是一种黄素蛋白酶，它是以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，并以辅酶NAD(P)H为电子供体，通过一步双电子转移过程将醌代谢为氢醌[1]。这个过程阻止了醌被一系列单电子氧化还原酶转化为半醌，防止该过程产生具有毒副作用的活性氧分子（ROS）。
这种酶在很多实体瘤中高度表达。这一发现促成了将有效醌类底物作为潜在的NQO1导向性抗肿瘤药物的开发与发展。大量以醌为基质的化疗药物都够能被NQO1生物活化，如1,2-萘醌,1,4-萘醌，对位吲哚醌，对位苯并咪唑醌和对位喹啉醌衍生物等。与结构上相差较大的对醌底物相比，邻醌底物研究报道的很少。
在邻醌化合物中，beta;-拉帕醌（1）化学名为3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-萘并[1,2-b]-吡喃-5,6-二酮，它是1,2-萘醌类，是最突出和具有代表性的例子。beta;-拉帕醌是从紫葳科植物中分离出来的天然化合物，beta;-拉帕醌具有广泛的生物活性，包括抗细菌、抗真菌、消炎和抗肿瘤等。目前已经进展到二期临床，被用于胰腺癌的治疗。研究报道称，beta;-拉帕醌能够通过快速产生NQO1生物还原介导的活性氧簇，然后选择性地杀死多种人类癌症细胞，从而达到抗肿瘤的效果。但beta;-拉帕醌的吡喃环并不稳定，在体内可能会水解开环从而引起毒性。
董尼酮（2）是一种天然的二氢呋喃稠合的邻位萘醌，其邻醌部分与拉帕醌结构类似。最近研究表明，董尼酮不仅呈现出有效的抗克氏锥虫活性，而且还具有良好的抗肿瘤活性。但是，引起其生物学活性的分子靶标还未被研究出来。化合物beta;-拉帕醌（1）和董尼酮（2）的结构相似的性质让我们想到是否NQO1在产生抗肿瘤作用的过程中起到了关键性的作用。此外,很少有研究调查过对于NQO1介导的具有生物活性的邻醌化合物如beta;-拉帕醌和董尼酮的结构活性关系。因此，我们计划初步探索一系列的邻醌化合物的构效关系。考虑到醌药效团（B环）对于NQO1的降解的重要性，我们主要致力于A环和C环的替代化合物的研究。
图1 化合物的设计
参考文献：
- Jinlei Bian, Bang Deng, Lili Xu, Xiaoli Xu, Nan Wang, Tianhan Hu, Zeyu Yao, Jianyao Du c, Li Yang, Yonghua Lei, Xiang Li , Haopeng Sun, Xiaojin Zhang , Qidong You .2-Substituted 3-methylnaphtho[1,2-b]furan-4,5-diones as novel L-shaped ortho-quinone substrates for NAD(P)H:quinoneoxidoreductase (NQO1). European Journal of Medicinal Chemistry 82 (2014) 56-67
- D. Siegel, C. Yan, D. Ross, NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) in the sensitivity and resistance to antitumor quinones, Biochem. Pharmacol. 83 (2012) 1033-1040.1
- E.I. Parkinson, J.S. Bair, M. Cismesia, P.J. Hergenrother, Efficient NQO1 substrates are potent and selective anticancer agents, ACS Chem. Biol. 8 (2013) 2173-2183.
2. 研究内容
对董尼醌进行结构分析之后发现，我们对该类化合物的合成路线进行了设计具体如下所示：
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