HIF-1α抑制剂的合成与活性研究文献综述

 2022-12-05 18:17:26

HIF-1alpha;抑制剂的合成与活性研究

1992 年Semenza 和Wang 首先发现了缺氧诱导因子-1 ( hypoxia-inducible factor-1,HIF-1),因发现于乏氧上调促红细胞生成素( erythropoietin,EPO) 基因转录而得名,随后确立了HIF-1的结构,并确定了其cDNA 的编码序列。 HIF-1是机体维持氧自稳平衡的核心调控因子,可调控促红细胞生成素、酪氨酸羟化酶、葡萄糖转运体1、糖酵解酶、血管内皮生长因子等一系列缺氧诱导基因的的表达。

HIF-1 属于基本的螺旋-环-螺旋( basic helixloop-helix,bHLH) 结构转录因子家族成员,由alpha; 亚基、beta; 亚基以异源二聚体形式组成。HIF-1alpha; 蛋白由4 个功能结构域组成,分别为bHLH 结构域、参与二聚体形成以及与DNA 结合( Per-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Sim,PAS) 的结构域、氧依赖降解结构域( oxygen-dependent degradation domain,ODD) ,以及两个转录活化所需的反式激活结构域( transactivation domains,N-TAD,C-TAD) ( 图1) 研究表明,在HIF-1 的两个亚基中,beta; 亚基呈组成性表达,对氧无反应,又称作芳香烃受体核转位蛋白( ARNT) ,有研究证明在ARNT 缺陷的细胞中不能诱导HIF-1 的激活,HIF-1alpha; 必须与HIF-1beta; 亚基聚合形成异源二聚体才能发挥转录因子的作用。HIF-1alpha; 是受乏氧调节的亚基,对缺氧和常氧产生不同的生物效应,是HIF-1 抗肿瘤机制的主要靶位,因此,HIF-1 抑制作用的研究主要集中在对HIF-1alpha; 的作用上。在HIF 家族中,除了HIF-1 外,还有HIF-2 和HIF-3两个成员,其结构及生物学特性都与HIF-1 相似,这两个成员也分别存在alpha;、beta; 亚单位( HIF-2alpha;、HIF-3alpha; 和HIF-2beta;、HIF-3beta;) 。HIF-1alpha; 和HIF-1beta;在大多数人和啮齿动物组织中都有表达,而其余亚单位只在较少的组织中有表达,这些亚单位可能在体内氧平衡中起着有限的特殊作用。常氧状态下,HIF-1alpha; 的降解发生在转录后水平,即氧依赖降解区( ODD) 的多肽序列内保守性Pro 残基p402 和p564 被脯氨酸羟化酶( PHD) 羟化,同时ODD 区域的532 位的Lys 残基被乙酰转移酶-1( ARD-1) 酰化,而后与希佩尔林道病肿瘤抑制蛋白( Von Hippel Lindau protein,pVHL) 相互作用,pVHL 能够识别羟化的Pro 残基,与E3 泛素化连接酶结合导致HIF-1alpha; 被蛋白酶体降解( 图1) 。

图1

低氧微环境是实体肿瘤共有的一个重要特征,影响着肿瘤的进展和预后。 HIF-1在实体肿瘤中呈普遍高表达,肿瘤细胞在HIF-1 的转录调控下适应低氧环境。HIF-1 通过激活靶基因使其在肿瘤发展、侵袭和转移中发挥着重要作用,导致肿瘤常规治疗预后较差。因此,研究HIF-1 与肿瘤之间的关系显得尤为重要。低氧常常发生于急慢性血管疾病和肿瘤形成中。肿瘤细胞适应低氧是由HIF-1 维持的。

缺氧诱导因子-1alpha;( hypoxia-inducible factor-1alpha;,HIF-1alpha;) 在缺氧肿瘤细胞尤其是实体瘤中都存在着过度表达,它能够控制下游100 多种基因的表达,包括血管内皮生长因子( VEGF) 、葡萄糖转移酶-1( GLUT-1) 、酪氨酸激酶( c-Met) 等,对肿瘤细胞的增殖、转移、侵入、凋亡以及糖代谢都有至关重要的作用。在某些细胞和组织,缺氧以及非缺氧性刺激,如NO、肿瘤坏死因子-a、凝血酶、胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子b、白介素1 b 、雄激素、血管紧张素I I 、亚砷酸盐、氯化镍等都可通过PI3K(phosphatidylinositol-3 kinase)依赖或相关的途径诱导HIF-1 的表达和活性。显示PI3K/Akt(protein kinaseB, PKB)/mTOR(mammaliantarget of rapamycin)可能是调控细胞内HIF-1 表达和活性的一条重要信号途径。明确HIF-1 和PI3K 的相互作用关系,能进一步为肿瘤等相关疾病的防治提供新的思路和方法。HIF-1alpha; 亚基受氧调控, 决定 HIF-1 的活性, 它可引起临床上的治疗耐受、生长增殖、侵袭转移, 最终导致病人的生存期缩短。因此了解 HIF-1 特性及其在信号通路、药物抵抗中的作用, 是开发新的抗癌疗法的关键。近年来, 针对 HIF-1alpha; 抑制剂的研究倍受关注。选择性的 HIF 抑制剂将为癌症及与 HIF 相关的疾病提供新的治疗手段。

正是由于不同时空下癌症细胞所处的环境中氧含量不同, 由此激活的促进肿瘤生长的信号通路通常不会在正常组织中被诱导, 所以低氧信号通路就成为了潜在的治疗靶点。以 HIF-1 为靶点的特异性小分子抑制剂也成为肿瘤缺氧效应调控药物研发的重点。

自发现HIF-1alpha; 以来,科研人员已经研究和发现了许多HIF-1alpha; 抑制剂,并且探讨了这些抑制剂的作用机制,主要概括为以下几个方面: 1) 抑制HIF-1alpha; 的DNA 转录表达; 2) 抑制HIF-1alpha; mRNA的转译活性; 3) 加速HIF-1alpha; 的降解过程; 4)影响HIF-1alpha; 细胞核聚集; 5) 阻碍HIF-1 与目标基因的结合从而抑制转录活性以及阻碍HIF-1alpha; 与beta; 亚基的二聚过程等。已经发现的该类抑制剂包括喜树碱类、喹啉类、雷帕霉素类、一些甾体化合物、苯氧乙酰氨基苯甲酸类以及白藜芦醇和橙皮苷等天然产物;苯并呋喃类、芳基脲类、芳氧基乙酰胺基骨架结构类似物、吡啶联嘧啶类似物、苯并吡唑类、查尔酮类、萘衍生物等合成的小分子HIF-1alpha; 抑制剂。

抗肿瘤药物的研究一直以来是新药研发的热点领域,随着对肿瘤发生形成机制的了解,发现了许多重要的靶点,如: VEGF、GLUT-1、HDAC 和c-Met 等。HIF-1alpha; 是肿瘤形成过程中的重要因子,是众多原癌基因表达的关键转录因子,它在大部分肿瘤细胞中,尤其是实体瘤中都存在过度表达。在对HIF-1alpha; 调控表达机制研究的基础上,以HIF-1alpha; 及其信号传导通路中各个环节为靶点设计新型HIF-1alpha; 抑制剂是近几年抗肿瘤药物设计的热点。由于肿瘤细胞都存在缺氧,而缺氧肿瘤细胞对放射疗法有很强的耐受性,因此,将HIF-1alpha; 抑制剂与放射疗法联合运用,有望提高放射疗法的疗效。随着对HIF 研究的深入,在不久的将来会有很多好的HIF-1alpha; 抑制剂进入临床研究和上市,并且造福于人类。

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