1.本课题研究的目的及意义
代谢综合征[1]（Metabolic Syndrome，MS ）是由于胰岛素抵抗引发的一系列生化、体液代谢失常, 从而引起多种物质代谢异常的综合征，常包括高血压、高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常等。其多由生活及饮食习惯诱发，长期过多的摄入高脂、高糖和高嘌呤饮食能够引发血脂和血尿酸水平异常[2]。高尿酸血症属于嘌呤代谢障碍性疾病，是代谢综合征各组分（高血压、心血管疾病和糖尿病等）的预测因子。研究发现，血尿酸水平与尿素氮、甘油三酯、空腹胰岛素水平等呈正相关，而与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）负相关[3]。随着MS病人血尿酸水平升高比例的增加，高尿酸血症的危害越来越凸显，近年来研究热点主要集中在：高尿酸血症动物模型的建立、尿酸与高血压、动脉粥样硬化、肾病和代谢综合征的关系以及高尿酸血症的发病机制等。
肾足细胞是一种终末分化细胞，一般贴于肾小球基底膜的外侧，参与稳定肾小球毛细血管、维持肾小球滤过屏障的功能、调节超滤系数以及保持肾小球基底膜的正常形态[4]。足细胞足突间的裂孔膜被认为是肾小球滤过屏障中最重要的成分，多种以蛋白尿为主要临床表现的肾小球病变包括微小病变性肾小球肾炎(MCD)、局灶节段肾小球硬化( FSGS )、膜性肾病(MN )、糖尿病肾病( DN )、肥胖相关性肾病在内，都伴有明显的足细胞形态和功能的异常[5]。引起足细胞损伤的病因很多，有免疫性损伤、感染、肾血流动力学改变及代谢因素等，其中代谢因素包括高血糖、高血脂和胰岛素抵抗。足细胞是肾小球结构中最易受损的成分，其增生能力有限，一旦损伤，增殖能力下降，严重时会从肾小球外膜上脱落，表现为足细胞数目减少、足突间距增宽，造成无法修复的肾小球滤过屏障破坏[6]。目前，足细胞在 DN 中的损伤及其致病机制；脂质介导的肾损伤，尤其是对肾脏足细胞损伤的研究等已成为热点。研究表明，足细胞能摄取脂质 OX-LDL 在一定的刺激浓度和时间内可以引起足细胞的增殖，这些增殖的足细胞可能发生了上皮细胞-间充质转化（EMT），导致肾损伤，因采用OX-LDL 培养可使足细胞TGF-beta;和NF-kappa;B的表达增强。
油酸是存在于食物中的最主要单不饱和脂肪酸，目前对其作用争议较大，以往研究表明长期食用富含油酸食物可降低体内胆固醇含量，但也有研究提出相反的观点，认为油酸能升高胆固醇和游离脂肪酸含量。在油酸诱导HepG2细胞高脂模型建立中，证实油酸能够进入细胞内，诱导甘油三酯在细胞内的蓄积，导致细胞的脂肪变性，但目前，就油酸对足细胞的损伤研究未见报道。同时，人们对尿酸作用的两重性争议也颇大，一些学者强调，尿酸具有抗氧化作用，对于延缓人的衰老具有有益作用，但目前越来越多学者开始关注尿酸抗氧化作用向促氧化作用的转变。已有研究表明，高尿酸血症可以通过激活肾素-血管紧张素系统（RAAS）、促进肾血管平滑肌增殖及促进血管内皮细胞的增殖等造成肾损伤[7]。
本课题分为体内试验与体外试验两部分：体内试验以鹌鹑作为研究对象，采用高嘌呤饲料喂饲为基础造模方法，辅以尿酸酶抑制剂-氧嗪酸钾处理以提高成模效果，并进一步结合高脂饮食处理，拟在高尿酸基础上建立脂代谢紊乱或胰岛素抵抗的复合模型；体外试验采用在高糖和高脂刺激的基础上进一步结合不同浓度的尿酸作用于足细胞，探讨高尿酸对体外培养小鼠肾足细胞增殖及损伤的影响，为进一步研究高尿酸血症诱发MS中的肾损伤提供依据。
2．本课题的国内外研究现状（含文献综述）
目前国内外高尿酸血症模型的复制方法主要有三种： ①给予模型动物饲喂、注射嘌呤或尿酸来提高血尿酸的浓度,必要时给予抑制排泄的药物；②抑制大鼠或小鼠尿酸酶活性，以减少尿酸的分解；③破坏尿酸酶基因及基因重组法造成小鼠高尿酸血症[8]。
近年来，随着足细胞系的建立及生化技术的发展，研究者对足细胞的认识和研究也逐渐深入，证实了足细胞是维持肾小球完整性和滤过功能正常的重要细胞，足细胞损伤是引起诸如糖尿病肾病（DN）蛋白尿和肾小球硬化等肾脏相关疾病的关键因素[9] 足细胞损伤主要有四种机制：裂孔膜成分的改变或者其结构的变化；actin骨架蛋白的变化；GBM的变化或者其与足细胞连接的变化；足细胞表面负电荷的变化[10, 11]。新近研究中发现了氧化应激、高糖刺激及脂代谢紊乱等与足细胞损伤相关的机制。Steffes等[12]发现任意年龄甚至病程很短的1型糖尿病患者足细胞数均减少；Hoshi等[13]也发现，在体外培养细胞时，高浓度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖( ZDF) - fa/fa大鼠的足细胞肥大、变性，提示高血糖对足细胞有直接损伤作用。研究表明，TGF-beta;、高糖、阿奇霉素等刺激可以通过上皮-间充质细胞转分化（EMT）诱导足细胞损伤[14]。Susztak等[15]在体内外实验中发现，高糖刺激可使细胞内活性氧簇(ROS) 增加，ROS通过还原型辅酶II氧化酶（NADPH）和线粒体途径导致促分裂原活化蛋白激酶p38和caspase-3激活；从而引起足细胞凋亡；同时，2009年Zhou[16]等也发现终末氧化蛋白产物(AOPPs) 的积累可通过NADPH氧化酶导致体内超氧化物增多，caspase-3活性增加， p53、Bax表达上调，最终引起足细胞凋亡。另有学者研究发现，高浓度的葡萄糖能够通过上调盐皮质素受体（mineralocorticoid receptor，MR）调节ROS产物，损伤足细胞，而螺内酯可以通过减少ROS的产生抑制高糖诱导的足细胞损伤[17]。
体内油酸异常升高，会导致肝细胞内TG蓄积增高。同时，油酸可以促进肝细胞增殖，有研究发现，加入一定浓度的油酸可以逆转乙酰辅酶A合酶抑制剂对肝细胞增殖的抑制作用。KimF[18]等证明：内皮细胞与油酸短期接触后即可出现通过PKC途径产生的eNOS活力的下降；若长时间（24h）孵育的话则会引起eNOS水平的下调并诱发内皮细胞的凋亡。Artwohl等[19]亦报道油酸能剂量依赖性地降低eNOS蛋白以及内皮素前体原(ppET-1)mRNA的表达。但就油酸对足细胞影响方面的研究目前尚乏报道。
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