- 立题依据
阿霉素（DOX）是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和 DNA 的合成，抗瘤谱较广，对各种生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用，适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌等恶性肿瘤的治疗[1]。 然而， 该药具有明显的心脏毒性、肝毒性和肾毒性等毒副作用，严重限制了该药的临床应用[2]。为了提高药物治疗效果，降低毒副作用，国内外很多学者将其负载于脂质体[3]、纳米微粒[4]、聚合物胶束[5]等药物载体系统中，实现肿瘤靶向给药。
目前,载体给药系统作为一种新型的MDR逆转策略被认为是最有效的途径,已经在临床上取得了可喜的进展。作为载体给药系统的一员,从两亲性嵌段共聚物发展而来聚合物胶束,近十年来深受青睐[6]。当投入到水性介质中时,在体系自由能降低的驱动下,胶束的疏水段自发聚集在一起形成微粒的内核。它既可以作为很多难溶性药物的微储库,又能避免药物在生物体内环境中失活。自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系,具有稳定、长效、安全等许多优良的性质,使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。
胡海洋等[7]设计并合成了能够对肿瘤细胞内溶酶体pH值有响应的腙键结合聚( 2-乙基-2-噁唑啉) -壳聚糖-阿霉素共聚物胶束，使其所制备的聚合物胶束能够在肿瘤细胞溶酶体内释药，降低阿霉素对正常组织的毒性。首先采用透析法制备该聚合 物胶束，并对其制剂学性质，细胞毒性和细胞摄取进行初步研究。结果表明胶束的粒径较小且粒径分布很窄，胶束粒子为类球形且分散良好，释药行为体现pH 敏感性，并且体外细胞毒作用及细胞摄取均优于阿霉素溶液。由此可得，以壳聚糖为载体的化学腙键释药胶束作为抗肿瘤药物的药物传递系统具有可行性及良好的应用前景。
李敬[8]利用恶性肿瘤细胞较正常细胞过度表达葡萄糖转运蛋白 1的特点，将其配体葡萄糖以丁二酸为连接臂共价连接在水溶性壳聚糖（WSC）分子链上，得到新型壳聚糖衍生物，胺糖化壳聚糖（GSC）。选用抗癌药物阿霉素作为模型药物，通过超声结合透析法制备了DOX-WSC纳米粒和DOX-GSC纳米粒。其制剂学研究表明两种载药纳米粒均具有较好的缓控释性能。随后建立小鼠乳腺癌动物模型，分别检测 ADR，DOX-WSC NPs 与 DOX-GSC NPs 对荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用，通过测量小鼠的肿瘤体积、体重、各组织中的药物分布，结果发现 DOX-GSC NPs 具有较好的抑瘤效果且对机体均无明显毒副作用。
Mahmud[9]在合成聚氧乙烯( PEO) - b- 聚己内酯( PCL) 两嵌段共聚物后，以阿霉素为模型药物， 研究嵌段共聚物胶束载药后药物释放情况和体内细胞毒性。包裹药物的胶束在 37℃， pH5． 0 和 pH7． 4 下， 能较好地控制阿霉素从胶束载体中的释放速率。使用 B16F10 黑色素瘤细胞， 研究化学方法连接阿霉素的 PEO- b- P( CL- DOX) ， 物理包埋阿霉素的 PEO- b-PBCL， 和游离阿霉素的体外细胞毒性。在 24 h 培育后， PEO- b-P( CL- DOX) 共聚物的细胞毒性( IC 50 为 3.65 mu;g·ml-1) 低于游离阿霉素和物理包埋阿霉素 PEO- b- PBCL 包合物( IC 50 分别是0．09 和 3．07 mu;g·ml-1) 。48 h 培养后， 化学键合连接阿霉素的细胞毒性( IC 50 为 0．5 mu;g·ml-1 )仍然低于游离阿霉素( IC50为 0．03 mu;g·ml-1) ， 但是超过了物理包埋阿霉素的 PEO- b-PBCL( IC 50 为1． 54 mu;g·ml-1 ) 。并且考察了三种聚合物对阿霉素的载药量( PEO- b- PBCL ＞ PEO- b- P( CL- DOX) ＞ PEO- PCL) ，
这个结果表明 PEO- b- P( CL- DOX) 和 PEO- b- PBCL 作为新型聚合物胶束共聚物和可降解内核的纳米材料的可能， 使阿霉素的递送具有比较优势[10]。
本课题使用新型聚合物载体包载DOX，制备新型靶向胶束，使DOX靶向作用于肿瘤细胞。本课题主要以粒径、包封率、载药量和形态作为评价指标表征载药胶束的理化性质；研究靶向载药胶束在不同pH磷酸盐缓冲液中的释放特性；DOX靶向胶束在小鼠各脏器的分布情况，研究靶向胶束在肿瘤组织的靶向作用；进行DOX靶向胶束的体内药效研究。
参考文献：
[1]李进典. 阿霉素靶向给药系统研究进展[J].药学进展: 2014, 38 (12):910-915.
[2]戚 宁，杜明华. 载阿霉素靶向制剂治疗肝癌研究现状[J]. 医学综述,2012,18(11):1663-1665.
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