针对VEGFR/c-met激酶双重抑制剂的设计与合成
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命健康， 寻找有效的抗肿瘤药物是生命科学领域中重要的研究课题。随着人们对肿瘤发生发展机制的不断研究，发现血管生成与肿瘤转移存在密切关系，肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必须的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。
肿瘤血管生成是一个复杂的过程，由促血管生成因子和抗血管生成因子共同调节。肿瘤细胞受缺氧刺激等使局部微环境发生变化的因素作用而合成和释放大量血管生成因子，从不同环节促进血管生成，组织中同时也存在内源性血管生成抑制因子，对血管生成起抑制作用。血管生成中的重要参与者同时也是潜在的抗血管生成的靶点，包括VEGF，FGF2，HGF等。
VEGFR家族[1]包括VEGFR-1、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3三种特异的酪氨酸激酶受体。VEGF与受体结合后导致受体同源或异源二聚化，引发细胞内激酶区的磷酸化，从而激活PI3K等多个重要信号传导通路，进而产生多种生理作用。在正常条件下，VEGF的表达受到控制，当由大量的肿瘤细胞分泌时，诱导血管生成，促进肿瘤生长和迁移，VFGF参与肿瘤生长的整个过程，出现于整个肿瘤生命周期中，是最重要的血管生长因子。新生成的血管为肿瘤细胞的生长提供充足的营养。在肿瘤从休眠状态转为恶性状态中，血管生成是一个关键的步骤，它为肿瘤的迁移提供了很多通路。
血管的生成被看成是癌症的标志，肿瘤血管生成是治疗肿瘤、研制抗肿瘤药物的有效靶点。VEGF及其受体VEGFR在肿瘤血管生成中具有关键作用。目前，已有针对VEGF/VEGFR通路的抗肿瘤药物如舒尼替尼等上市，但是，肿瘤对单独作用于VEGF/VEGFR通路的药物产生一定抵抗性，作用效果并不理想。
研究人员表明，产生药物抵抗性的原因可能有[2]：（1）肿瘤血管生成受到促血管生成因子的作用，抗缺氧的肿瘤细胞需要很少的促血管生成因子，来促进其生成和增殖。（2）肿瘤缺氧环境可能造成VEGFR抑制剂促进信号转移至其他通路，为应对缺氧环境，肿瘤细胞可以调控除了VEGF外的许多血管生成通路。（3）肿瘤血管生成除了受到促血管生成因子的作用，还受到如FGF、PDGF、HGF，IL-8等因子的调节。服用VEGFR抑制剂后，由于也抑制了正常的通路，非肿瘤血管生成因子如 VEGF, HGF, SDF-1、骨桥蛋白等因子水平增加。这些因子可以躲避药物作用，其水平增加可能转换血管生成至可行的通路，忽略药物作用的靶点，引起药物抵抗性[3]。
通过分析并了解产生药物抵抗性的原因，表明除了作用于VEGF/VEGFR单一靶点，可以将其与其他靶点联合作用，可能会减少药物抵抗性，从而产生更好的抗肿瘤效果。
c-met[4]是由原癌基因MET编码的一种酪氨酸激酶受体，其配体为肝细胞生长因子（HGF），HGF与c-met胞外区域结合，引起c-met酪氨酸激酶残基（Tyr1234和Tyr1235）的磷酸化，促进c-met发生二聚化，进一步活化c-met激酶。活化的c-met激酶与SH2结合，使多种底物蛋白，如Grb2、Gab-1、Shc、c-Cbl等发生磷酸化，从而激活下游通路，如PI3K/Akt，Src/FAK，STAT3，RAS/MAPK等[5]，产生多种胞内信号转导，这些信号具有调节细胞生长、凋亡、侵袭、形态分化的作用。
异常的c-met激活在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡、血管生成以及药物抵抗方面发挥作用，此外，在很多癌症中，如：肺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、肝癌等，发现c-met及其突变体的过表达，和c-met信号的异常转导[6]。因此，抑制该通路成为抗肿瘤治疗的新手段。
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