一、选题意义
Hedgehog信号途径在胚胎发生以及成年人的细胞生长和发育中扮演着关键性的角色，Hedgehog信号途径的异常激活可能会导致细胞癌变、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、乳腺癌等一系列恶性疾病，抑制Hedgehog信号途径提供了一个抗癌的全新途径。藜芦属生物碱——环巴胺是第一个为我们所知的Hedgehog信号途径的抑制剂，它影响Smoothened蛋白的活化与非活化状态之间的平衡。尽管对于环巴胺及其稳定、高效的代谢物有较大的需要，但是仍未找到一个高效的环巴胺的全合成方法。
二十世纪中期，在美国爱达荷片(Idaho)某些地区出生的羊羔的畸形率远高于其他地区，且大都表现为头部单眼形。美国有毒植物研究实验室的Keeler现象进行了长期的研究，并于1964年确认藜芦属植物山藜芦（Veratrumcal-iformicum），中的一种甾体类生物碱为致畸主要成分并于1967年确认了其结构（图1.1）。此生物碱与1964年日本学者Masamune等人从毛叶藜芦（Veratrumgrandiflirum）中分离的生物碱为同一物质。环巴胺的发现源干于其致畸作用，因此在上世纪60年代至80年代对于环巴胺的研究仅限于致畸作用。直到90代中期环巴胺被发现是一种Hedgehog信号通路的抑制剂，本质上解释了它的致畸作用，因为信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关，，所以环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药在世界范围内起了研究热潮。文献阐明了环巴胺的细胞表面靶标受体，这个受体分子与等离子体细胞膜平滑蛋白相接，诱导信息的改变、并且抑制Hedgehog信号途径。
Fig 1.1 环巴胺结构图
环巴胺呈现了多元化的不寻常的结构特点，因此环巴胺的合成是有重要意义的挑战。环巴胺结构中有C-去甲基-D-聚合甾体结构以及多取代呋喃环，呋喃环与D环以螺环方式连接，并且与含有哌啶环。除此之外，环巴胺对酸非常敏感：当Phlt;3或者处于路易斯酸环境中，呋喃环会开环以及D环发生芳香化形成毒性藜芦属碱。
二、国内外研究状况
在20世纪中期，Kutney等人深入研究了环巴胺的全合成，但环巴胺全合成的反应条件苛刻、成本高昂、而且步骤繁琐，不可能边行工业化生产，因此，该方法基本己经被淘汰。国内目前主要集中于开发与环巴胺具有相同的结合位点但化学结构不同的类似物合成环巴胺。目前环巴胺的制备主要有两种途径，一种以贝母辛为原料，另一种以介芬胺为原料。
以贝母辛为原科的合成法主要是在醇条件下使贝母辛与苯磺酰肼在强酸的催化下缩合，得到中间体1曱苯磺酰胺，之后再与强碱中的有机溶剂回流反应得到环巴胺。其过程如图2.1所示。
Fig 2.1 辛贝母合成环巴胺
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