开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
巨噬细胞作为先天免疫和获得性免疫的重要组成部分，在人体免疫过程中发挥重要作用。近年研究表明，单核吞噬细胞在体内微环境的细胞因子和微生物产物的诱导下能够发生分化并因诱导物的不同从而表现出不同表型和功能特点，也称为巨噬细胞的表型极化。巨噬细胞的表型可以分为两种：M1型巨噬细胞（classically activated macrophages）和M2型巨噬细胞（al-ternatively activated macrophages）。M1型巨噬细胞通过感知微生物成分如脂多糖（lipopolys-accharide, LPS）和从受损组织释放的损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern, DAMP), 快速引发对感染和组织损伤部位的炎症反应。此外，M1型巨噬细胞高表达抗原提呈分子CD80、CD86及MHCII，刺激Th1细胞活化,促进机体抗肿瘤应答。白介素4（Interleuki-n-4, IL-4）和白介素13 (Interleukin-13, IL-13)诱导的M2型巨噬细胞高表达IL-10、Arg-1等，具有抑制炎症、修复组织和促进肿瘤生长的作用。促进巨噬细胞M1型极化是抗肿瘤免疫治疗的重要机制之一，同时维持巨噬细胞激活和表型转换对机体的免疫反应和维持自稳态具有重要作用。M1和M2型巨噬细胞在生物能需求方面的差异是其表型差异的重要表现。M1型巨噬细胞依赖有氧糖酵解快速产生ATP，增加葡萄糖的消耗，并且通过不完整的三羧酸循环(tricarbo-xylic acid cycle，TCA cycle) 积累中间代谢产物从而为促炎因子如ROS积累底物。而M2型巨噬细胞需要完整的TCA循环为抑制炎症和组织修复提供能量，需要额外补充代谢中间产物进入TCA循环。总之巨噬细胞激活期间代谢的改变对其执行生物学功能至关重要。
谷氨酰胺(Glutamine)是人体含量最丰富的循环性氨基酸，谷氨酰胺经过代谢可以转化为alpha;-酮戊二酸，后者是三羧酸循环的重要中间产物。有文献报道M2型巨噬细胞需要消耗大量的谷氨酰胺。但谷氨酰胺代谢对巨噬细胞表型极化作用尚不清楚，而临床已试用谷氨酰胺酶抑制剂治疗乳腺癌，因此，本课题拟研究谷氨酰胺的代谢对巨噬细胞表型极化的调控作用，为谷氨酰胺酶抑制剂的临床应用提供实验依据及理论基础。
二、文献综述
通常将巨噬细胞极化不同的表型分为经典方式激活的巨噬细胞(M1)和选择性通路活化的巨噬细胞(M2)[1]。M1型巨噬细胞在炎症早期表达促炎性细胞因子，抑制细胞增殖甚至引起组织损伤。而M2巨噬细胞则表达抗炎细胞因子，参与组织修复与伤口愈合。
巨噬细胞向M1或M2极化的不平衡通常与各种炎症性疾病相关[2]。M1型巨噬细胞主要由干扰素-gamma;(interferon-gamma;, IFN-gamma;)、LPS及肿瘤坏死因子-alpha;(tumor necrosis factor-alpha;,TNF-alpha;)等刺激活化，分泌促炎细胞因子如TNF-alpha;、IL-6、IL-1beta;，表达诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxi-de synthase，iNOS)，促进炎症的发展，调节并促进Th1型免疫应答。M2型细胞因子主要由巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage Colony Stimulating Factor，M-CSF)、IL-4、IL-13等刺激活化，分泌抗炎细胞因子如IL-10、转化生长因子-beta;(transform growth factor-beta;，TGF-beta;)等，抑制T细胞的增殖和活化，调节Th2型免疫应答，有助于组织重塑[3]。
研究发现，LPS诱导的Ml型巨噬细胞的细胞内NF-kB信号通路被激活，缺氧诱导因子1alpha;(HIF-1alpha;)的表达增加，导致糖酵解代谢相关酶的转录水平增加[4]，脂肪酸氧化能力则显著减弱。糖酵解途径将葡萄糖转化为丙酮酸，随后在低氧条件下进入无氧呼吸生成乳酸或在常氧环境下通过三羧酸循环进入有氧呼吸是Ml型巨噬细胞激活的主要代谢特征[5-6]。IL-4诱导的M2型巨噬细胞的糖酵解能力较弱，但脂肪酸氧化能力较强[7]。IL-4能诱导巨噬细胞表面的CD36表达增强，促进甘油三酯的摄取，通过STAT6信号通路启动脂肪酸氧化,为线粒体的氧化磷酸化反应提供所需的原料，促进M2型标志基因的表达[8]。值得注意的是，M2型巨噬细胞依赖葡萄糖来驱动氧化磷酸化，抑制了糖酵解后M2型巨噬细胞下调IL-4基因表达[9-10]。
细胞在谷氨酰胺转运体的作用下摄取谷氨酰胺进入胞浆，胞浆中的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)的作用下脱氨基生成谷氨酸，进而在谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase, GDH/GLUD1)的作用下转化为alpha;-酮戊二酸(alpha ketoglutarate,alpha;-KG),并进入三羧酸循环, alpha;-KG是三羧酸循环至关重要的中间产物，其缺乏将导致循环过程的异常，促进巨噬细胞的M1表型极化，分泌促炎细胞因子[11-12]。当三羧酸循环异常时，M1巨噬细胞极化趋势增强。此时谷氨酰胺代谢显著活跃以补充三羧酸循环供能及生物合成原料[13-14]，为细胞内的生化过程提供能量，同时刺激了M2巨噬细胞的极化，进而分泌抗炎细胞因子对炎症进行调节作用。
CB839作为一种新型可逆性的非竞争性谷氨酰胺酶抑制剂，首先由Le[15]等提出，作用机制与BPTES [16]相似，通过抑制谷氨酰胺的脱氨基作用阻止其转化为谷氨酸，进而减少谷氨酰胺代谢产物alpha;-酮戊二酸的生成。但CB839在BPTES结构基础上进行化学修饰使其比BPTES溶解度更大，亲和力更强[17]。
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