开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题背景
肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种全球范围内常见的高死亡率的恶性癌症，其是在亚洲、非洲和南部欧洲发病率极高，占原发性肝癌的90%，预后非常差[1]。全球癌症死亡率中，肝细胞癌位列第四，而我国的分析数据中，肝细胞癌的发病率和死亡率在各种癌症中都位列第五。其致病机制尚不清楚，目前认为主要与寄生虫感染（如肝吸虫、血吸虫）、黄曲霉素、酒精、吸烟、肥胖、乙型或丙型肝炎病毒感染和遗传等危险致病因素有关[2]。现阶段HCC的有效治疗手段主要是手术切除，肝移植，局部治疗以及药物治疗。其中手术切除与肝移植是目前治疗HCC最有效的方法。但在手术和移植过后，肿瘤复发率和转移率较高，这也是肝癌预后差的原因。此外，大多数肝细胞癌患者由于疾病诊断较晚，出于对肿瘤负担以及肝功能状况的考虑而失去了接受根治性切除或肝移植的机会。而目前针对肝癌的药物更是少之又少，经FDA批准的HCC药物治疗方案也非常有限。因此，探寻HCC发生的新的分子或遗传学机制，开发更有效的治疗策略显得尤为重要。
癌细胞代谢网络的紊乱被认为是肿瘤的主要标志之一，许多生理条件的改变，如缺氧、活性氧(ROS)和代谢功能障碍，被发现与癌症进展有关[3]。尤其是异常的脂质合成和细胞外脂质摄取，它们是刺激癌细胞出现不受控制的增殖所需要的有利修饰。脂质水平异常会导致许多病理性变化，已经在多种肿瘤中观察到，其并被认为是肿瘤的标志。脂质代谢改变的癌细胞表现出增殖、侵袭和转移等干性能力的变化。而肝脏作为人体主要且重要的代谢器官，与人体脂质代谢密切相关，人体内各种脂质的生理分布及调节必须通过这一代谢瓶颈，而肝癌的发生发展也确实伴随着复杂的脂质代谢紊乱。
不管是在正常还是异常的脂质代谢中，脂肪酸都扮演着核心角色，合成的脂肪酸在体内有不同的转化：分解代谢成乙酰辅酶A用于ATP的生成或合成代谢结合到三酰甘油和磷脂中。然而，这两条不同的途径需要一个共同的起始步骤---脂肪酸的激活。催化脂肪酸活化第一步的酶是酯酰辅酶A合成酶(ACS)，它可以激活短链、中链、长链和超长链脂肪酸，分别被称为ACSS、ACSM、ACSL和ACSVL。这其中长链脂肪酸酯酰辅酶A合成酶（ACSL）家族在脂肪酸活化中起着至关重要的作用，是控制游离脂肪酸库的中心酶，在整个脂肪代谢上游起着核心作用（如图1）[2]。在ATP、CoA-SH、Mg2 存在下，游离脂肪酸由位于内质网及线粒体外膜的ACSL特异性催化转化为它们各自对应的酰基辅酶A形式，使其得以在细胞和组织中被利用，参与下游脂肪酸氧化等过程[4]。哺乳动物中ACSL酶家族由五种同工酶（ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6）组成，五种同工酶各自具有不用的底物特异性，组织定位和功能。它们催化从10到22个碳原子的多种脂肪酸底物，特别是ACSL4偏好将花生四烯酸(AA)和二十碳五烯酸(EPA)等多不饱和脂肪酸(PUFAs)作为其底物[5]。
图1 ACSL家族在脂肪代谢过程的上游发挥作用
ACSL4主要存在于过氧化物酶体、质膜和与线粒体接触的内质网区域（线粒体相关膜），在人类类固醇合成组织中高表达，而在包括肝脏在内的胃肠系统中表达较少，是控制细胞内未酯化花生四烯酸(AA)水平的中心酶，在花生四烯酸代谢中起重要作用[6]。ACSL4特殊的代谢特性启示着它与各种病理事件(如炎症和癌症)之间存在联系。事实上，近期关于ACSL4的研究也证明了如此：目前已有众多研究表明其异常表达与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等诸多肿瘤相关[3]。更重要的是，最近，多家研究机构及研究团体发表的文章中皆指出，通过数据分析发现，ACSL4在肝癌中表达显著升高，其过表达可能与肝癌患者的生存愈后相关（如图2）[7, 8]。进一步，我们前期通过TCGA数据集分析发现，ACSL家族成员中，只有ACSL4在肝癌中表达显著升高，且与肝癌患者预后具有显著相关性。这与之前众多研究得出的结论一致，这些都揭示着ACSL4作为HCC治疗分子靶标的可能性。然而目前其在肝癌发生发展作用中的分子机制尚在探寻中。因此，本研究着重关注于ACSL4在HCC中的相关作用。
图2 TCGA数据库分析ACSL4 mRNA水平
Triacsin C是一种链霉素分离提取物（其结构式如图3），是ACSL4的抑制剂，ASCL4对Triacsin C较敏感[9, 10]。因此，本研究旨在分析ACSL4在肝癌中的作用，同时使用Triacsin C抑制ACSL4，观察其对肝癌细胞的影响，观察其对细胞增殖，周期、迁移、凋亡等功能的影响。探究ACSL4抑制剂Triacsin C对于肝癌细胞的抑制作用，为后续的深入研究提供参考。
图3 Triacsin C的结构式
- 研究内容
1. ACSL4在肝癌中的表达情况分析：利用TCGA、GEO等数据库进行数据挖掘分析，结合临床样本免疫组化染色结果，确证ACSL4表达与HCC临床相关性（正常组织与肿瘤组织表达差异，生存愈后相关性等）
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