开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究背景
创伤性颅脑损伤（TBI）是导致40岁以下人群死亡和残疾的主要成因,每年导致约1.5亿至2亿人严重残疾[1]。在TBI患者中，大约75–90% 的属于轻度颅脑损伤（mTBI）[2]，其中约有10– 15%患者有认知障碍[3]。另外，许多遭受反复mTBI （未恢复的脑震荡）的病人，包含运动员和在战争中受爆炸影响的军人，易患慢性创伤性脑病（CTE）。一些mTBI患者可能未寻求过医疗帮助或在脑损伤筛查时未被记录为TBI[4]。因此，TBI的重要性以及对的患者的影响被严重低估。
除了情绪和神经行为问题外（如易于情绪大幅转变，抑郁，疲劳[5]），脑外伤幸存者存在明显的认知功能障碍（包含4个领域即：注意力、语言流利性、记忆力和执行功能）。颅脑损伤后的认知障碍是决定人们主观幸福感和生活质量的重要因素之一。根据FIM-Cog的5个分量表: 表达；理解力；社会交流；问题处理；学习记忆能力，可以对认知障碍评分。每个量表的评级从1到7分，5或更低的分数表示需要他人照顾[6]。
轴突转运过程中，依赖于驱动蛋白（kinesin）家族的正行轴突转运，主要从细胞体向生长锥和突触输送RNA、蛋白质和细胞器等物质（cargos）。相对的，依赖于动力蛋白（dynein）的逆行轴突转运过程，在神经营养因子信号传递、自噬-溶酶体降解和对神经损伤的反应等过程中是必不可少的。被广泛认为对神经发育、功能、生存有重要作用。轴突转运障碍可导致cargos异常聚集，轴突肿胀。例如，在阿尔斯海默症（AD）中，淀粉样蛋白沉积之前，显现基底前脑轴突肿胀[7]。事实上，轴突转运障碍或转运减缓足以导致神经退化，轴突运输会随着年龄的增长而下降，这在许多神经退行性疾病中是一个主要的危险因素[8]。
颅脑损伤的临床表现差异很大，这是由于大脑的复杂性和其他因素造成的。主要的病理基础有原发性挫伤（旋转和加速导致的弥漫性拉伸、剪切力致血管和轴突成分通透性增加）以及继发性损伤（兴奋毒性、细胞凋亡、缺血、淀粉样蛋白沉积、炎症、脱髓鞘、脑白质病变、减少神经生成等）[2]。
在创伤到慢性损伤阶段的TBI患者中，有明显的脑白质萎缩。在胼胝体内，伤后大约5个月和20个月，63-86%的重型颅脑损伤患者存在萎缩。创伤性轴索损伤(TAI)是TBI所致脑白质损伤的主要问题。头部受到冲击加速损伤时，由于扭力、拉力和压缩力的作用，穿过脑白质神经束的轴突投射受损，即为TAI。TAI后无髓轴突以及有髓轴突郎飞结处特别容易损伤。随着损伤的继发反应，将逐步出现：（1）线粒体肿胀、细胞骨架破裂；（2）神经内损伤传播、致神经间其他纤维脱髓鞘、神经炎症激活microgila使得临近其神经从郎飞结处降解；（3）神经断裂， microgila开始吞噬细胞。（图1）同时，在脑白质损伤存在可逆期，轴突和髓鞘的病理特征也具有修复的机会，使得可存活的轴突恢复电生理功能，免受进一步损伤并促进功能恢复。基于中枢神经系统轴突再生能力差，在损伤可逆期进行有效干预是治愈TBI应该关注的问题[9]。
图1.TBI后脑白质轴突以及髓鞘病理变化
来源于Armstrong RC, et al. White matter involvement after tbi: Clues to axon and myelin repair capacity. Experimental neurology. 2016, null:328-333
p75神经营养因子受体(p75NTR)，是属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的跨膜蛋白。与TNFR家族类似，此受体不具备自动磷酸化的内在催化活性。但可以与多种受体相互作用，因此，p75NTR的效应依赖于其相互作用的受体和细胞表达受体类型。p75NTR与NgR形成受体复合物，激活Rho和下游的主要效应蛋白ROCK2，ROCK2使MAP-2的氨酸残基磷酸化从而影响微管的结构稳定性[10]。此外，ROCK2也可以对胶质纤维酸性蛋白、神经丝等磷酸化，导致微管与神经丝解聚[11]。因此，p75NTR的激活与细胞内骨架蛋白解聚密切相关。
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