一、综述部分
1. 背景介绍
热休克蛋白（heat shock proteins, Hsps）是机体在应激（病毒感染、缺氧、紫外线照射等）状态下合成的一组蛋白质分子，其中热休克蛋白90（Hsp90）是一种重要的分子伴侣蛋白[1]。Hsp90是分子伴侣机制中的关键组成部分，它促进蛋白质折叠并调节蛋白翻译后修饰的稳定性和活性。在细胞周期调控、细胞的存活、激素类受体的成熟以及其他众多的细胞内信号传导过程中， Hsp90表现出非常重要的生理调控功能，其主要的客户蛋白包括转录因子（例如HIF1alpha;，ATF3和p53），类固醇激素受体（例如雌激素受体，糖皮质激素受体和孕酮受体）和激酶（例如EGFR，B-raf和SRC）[1]。由于在肿瘤细胞中的高表达， Hsp90被认为是治疗癌症的重要靶标之一。
Hsp90在结构上依赖两个单位的Hsp90单体形成二聚体,并与其他辅助分子伴侣（如Hsp70、Cdc37、Aha1、PP5等）结合后通过水解ATP获取能量，完成分子伴侣循环过程，进而发挥其生物学功能[2]。在所有的辅助伴侣分子中， Cdc37是一种重要的辅助伴侣分子，属于细胞分裂周期蛋白（cell division cycle protein, Cdc）的一种，是一个激酶特异性辅助伴侣，通过与热休克蛋白Hsp90的蛋白-蛋白相互作用（PPI）选择性调控蛋白激酶的成熟，参与了细胞内的多项生命活动。辅助伴侣分子Cdc37与Hsp90的结合过程是动态的（图一）。具体的作用机制过程为：（Ⅰ）在酪蛋白激酶2（CK2）的帮助下，Cdc37被磷酸化并结合在未折叠的客户激酶的C端（如CDK4）；（Ⅱ）Cdc37-激酶复合物随后与开放状态的Hsp90结合，该过程由Cdc37的M端与Hsp90的N端相互作用；（Ⅲ）Cdc37-激酶复合物在Hsp90捕获ATP之前转移到Hsp90M端，Hsp90转变为闭合状态；（Ⅳ）ATP水解后，Hsp90的N端打开，为激酶的折叠创造条件；（Ⅴ）激酶完全折叠后，PP5协助Cdc37的去磷酸化，最终，所有成分都被释放[3]。
图一. Hsp90-Cdc37-激酶募集过程
因此针对Hsp90-Cdc37 PPI成为了新的抗肿瘤治疗策略。与传统的ATP竞争性Hsp90抑制剂相比，干扰Hsp90-Cdc37 PPI选择性地阻断特定蛋白激酶的成熟（如SRC, EGFR, FYN, Raf-1, AKT1（这些均为肿瘤细胞中过表达并起重要作用的蛋白激酶）），从而降低毒副作用，提高安全性。
2. 靶点结构
如图二示，Hsp90蛋白主要分为三个部分：N端ATP结合区域，C端二聚化结合区域，M端辅助伴侣因子结合区域（包括Cdc37）[4]。而Cdc37蛋白功能已知的主要有两个区域：N端客户蛋白结合区域（这一部分可被CK2等蛋白因子调节），M端Hsp90结合区域[5]。Hsp90和Cdc37之间的结合模式如图三所示（PDB: 2K5B）。
图二. Hsp90 和Cdc37的结构区域示意图
图三. Hsp90-N与Cdc37-M作用模式
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