开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一．选题内容概述
PARP-1是真核细胞中参与DNA修复的一种重要细胞核酶。抑制PARP-1酶的活性能够阻断DNA损伤的修复致使细胞的死亡，所以PAPR-1能够作为肿瘤治疗的一个重要靶点。PARP-1抑制剂在治疗癌症的临床应用中受到一定限制，如亲和力弱，选择性低，副作用大，存在耐药性。在本项研究中，将以PARP和配体的共晶结构建立药物团模型，应用计算机辅助药物设计技术从数据库中发现并筛选有效的PARP-1抑制剂供于参考。
二．选题背景及意义
由于城市化、工业化、老龄化、全球化进程的加剧，以及生态环境的恶化、生活方式的不断改变、生物和遗传因素的影响，恶性肿瘤的发病率不断增加。恶性肿瘤作为严重威胁人类健康与生命的的全球公共卫生问题，已经引起世界范围的广泛关注，研究出更多有效的抗肿瘤药物已经成为医药领域研究人员的重要任务。
PARP（poly(ADP-ribose)polymerase,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶）存在于生物体内真核细胞中，是参与DNA修复和细胞凋亡的一种重要的多功能蛋白质翻译后修饰酶【1】。该酶由Chambon等人于1963年首次报道。此外，PARP还参与细胞中的DNA的甲基化修饰和转录、细胞周期的调控，细胞信号的传导以及细胞的有丝分裂等调节过程。PARP家族包括：PARP-1、PARP-2、PARP-3、Tankyrase-1、Tankyrase-2等18个亚型，它们结构相似并且能对多种核蛋白进行PAR修饰【2】。其中PARP-1在真核细胞内含量最高，在PARP家族中发挥着最主要的功能。由于抑制PARP-1酶的活性能够阻断DNA损伤的修复，从而导致细胞的死亡，因此PAPR-1近年来已经成为肿瘤治疗的一个热门靶点。计算机辅助药物设计是一种寻找新药的方法和技术。它可以指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性；加快研制新药速度，节省人力、物力和财力；提供理论思维形象化的表达，直观理解和解释实验结果。药效团模型法是一种利用现有分子的三维结构进行的药物分子设计方法，在药物分子的设计与开发中已经得到广泛的应用【3】。本课题将建立药效模型并应用计算机辅助药物设计技术筛选有效的PARP-1抑制剂，为药物的研究进行前期工作，为相应药物筛选提供参考。
三．选题相关研究现状
PARP-1抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，其作用机制主要是通过抑制PARP-1酶来实现的。PARP-1酶能够催化NAD 分解为ADP核糖和烟酰胺，以ADP核糖为底物发生受体蛋白的PAR化，形成PAR聚合物，由于形成较大位阻和较多负电荷使染色体松弛，其他的DNA修复酶能够聚集到DNA缺口处进行修复【4】。PARP-1酶主要通过碱基切除修复在DNA单链损伤中发挥主要作用，DNA单链损伤后激活PARP-1酶的大量活化并开始进行修复功能，而PARP-1抑制剂能将PARP-1酶限制在相应位点，使其不能进行DNA的修复【5】。PARP抑制剂的结构基本上为NAD 的类似物，与NAD 竞争PARP酶的催化位点，抑制PARP酶的活性，使其不能形成PAR聚合物进而聚集DNA损伤修复相关蛋白发挥其相应的修复作用。2005年有团队发现PARP抑制剂的协同致死机制，即其能够选择性杀伤由于BRCA（乳腺癌易感基因）基因缺陷导致同源重组修复（HR）功能缺陷的肿瘤细胞，但不影响BRCA基因正常的细胞的存活【6,7】。因此PARP-1抑制剂在治疗BRCA缺陷型乳腺癌和卵巢癌等取得了巨大的成功, 在子宫内膜癌治疗中的研究也正在展开【8】。
目前，有四种PARP抑制剂被FDA批准用于临床，它们是2014年被批准上市用于BRCA突变的晚期卵巢癌治疗的奥拉帕尼（Olaparib）,其首次表明了PARP抑制剂的协同致死理论可行性；2016年被加速批准上市的用于BRCA基因突变的晚期卵巢癌治疗的鲁卡帕尼（Rucaparib）；2017年被批准上市的尼拉帕利（Niraparib），用于复发卵巢癌的维持治疗；以及2018年上市的他拉唑帕利（Talazoparib），用于治疗携带BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。除此以外还有多种PARP-1抑制剂正处于临床研究中。但是随着研究的深入以及临床试验的进行，发现PARA-1抑制剂存在耐药性以及严重的副作用，在临床应用上受到了一定的限制。肿瘤耐药机制复杂，对靶向治疗造成巨大障碍。有研究表明PARP-1抑制剂在与CDK、VEGFR、WEE1、MEK等激酶抑制剂的联用上表现出显著协同抗肿瘤作用，可以有效改善单一用药产生的耐药性等问题【9】。目前选择性好，活性高的PARP抑制剂主要有苯并咪唑甲酰胺类、酞嗪酮类和三环吲哚内酰胺类等【10】。现已有团队基于已有的PARP-1抑制剂结构类型通过分子对接等计算机模拟设计技术设计出了若干新型结构的PARP-1抑制剂，合成工作也正在进行当中【11】。除此以外，还有团队结合AChE这另一靶点设计新的初始骨架，通过药效团模型法与PARP-1药效团相匹配并进行筛选得到一类具有PARP-1抑制活性的2-氨基噻唑类衍生物【3】。也有研究基于上市药物Olaparib的构效关系结合分子对接模拟，设计合成了一系列全新结构的类似物并通过结构优化，发现了最优化合物A40对PARP-1具有较强的抑制活性【12】。还有团队以共晶筛选得到苗头化合物后根据药效团特征元素进行修饰，得到了新型的PARP-1抑制剂OL-1【13】。
四．选题研究方法
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