- 研究背景
石杉碱甲( Huperzine A，Hup A) 是从中药石杉属植物千层塔中提取出来的天然植物碱，是新型石杉类生物碱有效单体，化学结构属于倍半菇生物碱，是一种高效、高选择性且可逆性的中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂( acetylcholinesterase，AChE) ，临床上常用于治疗各种疾病，例如瘀伤、感染、风湿病、精神分裂症、重症肌无力和发热等[1]。具有较高的脂溶性，分子小，能很好地透过血脑屏障，进入中枢后较多地分布于大脑的额叶、颞叶、海马等与学习和记忆有密切联系的脑区，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶(AchE)有强大的抑制作用，使分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱(Ach)含量明显升高，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋作用，起到提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现的作用。已经有报道显示，Hup A可以逆转或减弱多种不同动物模型(包括啮齿类动物和非人灵长类动物等) 的认知损害，并且可以改善人类的学习和记忆缺陷。事实上，Hup A 的神经保护作用，不仅仅是其对 AChE 抑制作用的结果，它具有多个分子作用的靶点。相比于他克林、多奈呱齐和利斯的明这几种美国已批准的胆碱酯酶抑制剂,石杉碱甲具有作用时间长、易透过血脑屏障、口服生物利用度高等优点。是目前国内开发最为成功的治疗阿尔茨海默病(老年性痴呆症)的药物。
以下为石杉碱甲化学结构式：[2]
- 研究意义
药物代谢动力学(Pharmacokinetic)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科[3]。而石杉碱甲注射液在脑损伤大鼠血浆中的药代动力学研究，可以阐明和揭示石杉碱甲作用的物质基础及作用机制，为设计及优选石杉碱甲注射液给药方案提供基础和依据，为选择合理给药途径提供依据，验证石杉碱甲注射剂的安全性，有效性。
- 课题研究内容
- 方法学建立及方法学验证
基于HPLC-MS/MS建立生物样品分析方法并进行方法学验证，可以证明分析方法是否符合检测的目的和要求，从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法符合检测项目的要求。其内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检出限、定量限、耐用性和系统适用性等。本方法从以下⼏方面进⾏了确证：专属性(Specificity)、线性范围 (Linearity)、最低定量下限(LLOQ)、精确度(Precision)、准确度 (Accuracy)、提取回收率(Extraction recovery)、基质效应(Matrix effect)及稳定性 (Stability)等。
- MACO模型建立
常用的MACO模型建立方法：①颈内动脉注射线段闭塞MCA法。此方法制作的栓子具有很大的随机性, 往往不能准确地闭塞MCA；②经颞下或经眶入颅电凝或结扎MCA 法。该法由于需要开颅 ,必然引起脑脊液外流,损伤脑组织,影响了缺血后脑水肿和颅内压病理变化的自然过程 ；③光化学诱导 MCA血栓形成法。此法易引起微血管内皮损害及早期血脑屏障破坏,造成终末动脉闭塞,不同于大血管阻塞的自然病理过程。上述方法还有一个共同的缺点,即不能实行血管的再灌流,故不宜用于模拟人类脑梗死经药物溶栓后 血管再通方面的研究[4]。④线栓法。可用于模拟人类脑梗死经药物溶栓后血管再通方面的研究。
MACO即大鼠局灶性脑缺血性再灌注，该模型阻断颈外动脉及其分支。从颈外动脉插入栓线，经颈内动脉到大脑前动脉，机械性阻断大脑中动脉发出处的血供来建立但暗中动脉缺血模型。需要再灌注时，只需拔出栓线结扎伤口，即可恢复大脑血供。
- MCAO石杉碱甲药代动力学研究
根据现有条件选择合适的仪器与试剂，通过方法学验证确定分析方法，确定实验步骤，给药—取血—分析—整理数据—计算药动学参数。并根据最后计算出的药动学参数，与石杉碱甲其他剂型或者治疗脑损伤的药物相比较，得出结论。
- 参考文献
[1] 李琳,杜岩.中药有效成分石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的研究进展［J］.实用老年医学.2017.31(7)：612-616.
[2] 谈寒一，夏文静．石杉碱甲的专利分析[J]．广东化工，2019，46(5)：150-152
[3] 何忠梅，孟子琪，王丹巧，荆文光，李涛，赵小亮，等盐酸青藤碱在坐骨神经损伤大鼠血浆中的药代动力学［J］.研究吉林农业大学学报. 2019，41( 5) : 613-620.
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